Cada año más de siete millones y medio de personas mueren de cáncer en el mundo. Aún no existe un fármaco de uso general para cualquier caso de cáncer. Aumentar las posibilidades de crear un fármaco de uso general en cáncer, uno debe enfocarse en las vías de señalización que se encuentran afectadas en la mayoría de los casos de cáncer. Como el factor de transcripción p53 es la proteína que más frecuentemente se encuentra mutada en tumores, se entiende que se haya convertido en la proteína más estudiada de la historia con más de 60,000 artículos de investigación escritos sobre ella. La mitad de tumores en humanos tienen alguna mutación en el gen que codifica a la proteína p53. En este contexto, si un fármaco que recuperara la actividad de la proteína p53 mutada, se contaría con un fármaco que brindaría un beneficio a un número muy amplio de pacientes con cáncer. Deseamos conocer los mecanismos de especificidad y regulación de la transcripción en la familia de factores de transcripción de p53. En particular, nuestro proyecto busca discernir las diferencias en especificidad y regulación por acetilación entre p53 y p73 con la meta de usar la actividad de p73 para substituir a la proteína p53 mutada en células cancerosas. Es factible inducir a p73 para que reemplace a p53 cuando éste último esté mutado porque la proteína p73 rara vez está mutada en cáncer y porque, al igual que p53, p73 es capaz de aumentar la transcripción de genes que reparan al ADN. Como consecuencia, nuestro objetivo es describir los mecanismos de regulación de p53 y p73 que son factibles de manipulación farmacológica para que p73 reemplace a p53 mutado e induzca la reparación de ADN que evite que mutaciones se acumulen y vuelvan a la célula en cancerosa.

Por el momento, nuestros estudios acerca de especificidad por ADN en la familia de factores de transcripción de p53 se han enfocado únicamente en los dominios de pegado a ADN de p53 y p73. Ambas proteínas contienen un dominio de pegado a ADN con una identidad mayor al 50% en el cual todos los residuos que contactan al ADN están conservados. Esta conservación en el motivo de reconocimiento de pegado al ADN no ofrece una explicación obvia a las diferencias en los patrones de expresión génica inducidos por p53 y p73. La mayor contribución de esta propuesta es extender nuestro conocimiento al estudio del C-terminal de p53 y p73 de forma que podamos explicar cómo esta porción de la proteína regula la especificidad genética y regula el pegado al ADN. Nuestra contribución será tanto funcional como estructural, además de entender el papel de la acetilación en determinar esta especificidad.