La enfermedad de Parkinson (EP) es un padecimiento neurodegenerativo caracterizado por desórdenes del movimiento que se manifiestan cuando, por muerte de las neuronas dopaminérgicas nigrales, se reducen las concentraciones de dopamina en el núcleo estriado (NE) en aproximadamente un 80%. La población neuronal preponderante en el NE son las neuronas espinosas medianas (NEM) en las cuales las espinas dendríticas se encargan de procesar información principalmente dopaminérgica nigral y glutamatérgica cortical. Para el tratamiento de la EP se ha recurrido a diversas terapias, desafortunadamente ninguna de ellas ha podido revertir los síntomas de la enfermedad completa o permanentemente. Han surgido varias teorías que tratan de explicar esta falta de éxito; destacan la teoría que dice que se han desatendido las alteraciones morfológicas inducidas por la denervación dopaminérgica (pérdida de espinas dendríticas) y que un paso importante sería coadyuvar al tratamiento con algún método que preserve las espinas dendríticas de las NEMs. Por otra parte varios estudios han mostrado mejoras en el desempeño motor aún cuando la reinervación dopaminérgica del sistema estriatal es pobre. Se ha mostrado que la aplicación de L-Dopa (el fármaco de mayor uso clínico para el tratamiento de la EP) no ayuda en la preservación de las espinas dendríticas de las NEM; sin embargo, si al mismo tiempo se administra melatonina (un poderoso antioxidante) hay recuperación de espinas dendríticas de las NEMs acompañada de mayor sobrevivencia de las neuronas dopaminérgicas nigrales y disminución de las alteraciones motoras típicas. El objetivo de esta propuesta es explorar el grado de reestructuración del sistema estriatal a nivel de las espinas dendríticas en las NEMs. Para tener un control de los cambios en el desempeño motor se entrenará a subir una viga de 12 mm de ancho a un grupo de ratas macho de la cepa Wistar, y se monitoreará la actividad motora con la prueba de campo abierto; posteriormente una parte de los animales recibirán la inyección intracerebral unilateral de la neurotoxina 6-OHDA (habrá un grupo de animales control sin inyección de la toxina), 3 días después se evaluará el grado de depleción dopaminérgica aplicando apomorfina (0.5mg/kg), se emplearán los animales que giren 200 veces ó más en un periodo de 30 min., estos animales se dividirán en 3 grupos: el grupo uno no recibirá tratamiento, el segundo recibirá L-DOPA (10mg/kg), el tercer grupo recibirá L-Dopa/Melatonina (10mg/Kg c.u.) diariamente vía oral. Dos meses después de iniciado el tratamiento y después de realizar la última evaluación motora (las evaluaciones serán cada dos semanas) se perfundirá a los animales intracardiacamente con fijador, se harán rebanadas del núcleo estriado y del mesencéfalo a nivel de la sustancia negra y el tejido se procesará para inmunocitoquímica anti-TH (enzima limitante de la síntesis de dopamina), lo que nos permitirá hacer el conteo de neuronas dopaminérgicas en la substancia negra compacta. Se tomará un fragmento del estriado y se procesará para microscopía electrónica de transmisión, se realizará la inmunocitoquímica anti-VGLUT1 (marcando con micelas de oro de 10nm) para identificar los botones glutamatérgicos corticales. El análisis de la preservación de espinas dendríticas y tipos de contactos sinápticos se hará considerando los contactos axodendríticos o axoespinosos -diferenciando entre cuello o cabeza de la espina- e identificando si el axón que hace el contacto es dopaminérgico, glutamatérgico o ninguno.

La enfermedad de Parkinson (EP) es un padecimiento neurodegenerativo que se presenta en adultos mayores; de manera global la EP ocupa el segundo lugar entre las enfermedades neurodegenerativas y afecta entre el 1-2% de la población mayor de 60 años y a más de 6 millones de personas en todo el mundo. Recientemente algunas proyecciones epidemiológicas anuncian un incremento continuo en personas de edad avanzada y anticipan que el número de individuos afectados puede duplicarse en los países más poblados dentro de las próximas 2 décadas. Como resultado de ello, la EP representa un aumento en el gasto socioeconómico y para la salud pública en un futuro inmediato. Y pese a las extensas investigaciones, ni la causa ni el mecanismo que subyacen a la enfermedad han sido establecidos. Gracias el descubrimiento de toxinas selectivas se generarón modelos experimentales de la enfermedad y este hallazgo ha permitido que un gran número de laboratorios se den a la tarea de investigar la enfermedad desde distintas perspectivas y con variadas metodologías, los datos más recientes apuntan a que las fallas en los distintos tratamientos se relacionan con el desarreglo de los contactos sinápticos, principalmente en el núcleo estriado (Bezar, 2010 EJN, V31; 477), ya que la disminución de dopamina en este núcleo desencadena las manifestaciones motoras; y que este núcleo es el que mayor proporción de inervación dopaminérgica nigral recibe (DeLong 2007 Arch Neurol,Vol 64.). Las neuronas espinosas medianas son las neuronas de proyección del núcleo estriado y gracias a la presencia de espinas en sus dendritas permiten el arreglo de diferentes aferencias y circuitos intrínsecos de tal forma que el disparo de las neuronas es modulado por la localización especifica de la zona en la que se establece cada sinapsis (Ingham 1993 Exp Brain Res 93;1); poder reestructurar las conexiones de las aferencias mas importantes, dopaminérgica nigral con el cuello de las espinas dendríticas y glutamatérgica cortical con la cabeza de las mismas espinas dendríticas, facilitaría el éxito de las terapias pues hay evidencias de que mientras haya sinapsis aberrantes el sistema presenta alteraciones en su desempeño (Picconi 2012 . Adv Exp Med Biol;970). Al menos en el modelo de la EP sea mostrado que el desencadenante de la muerte neuronal de las células nigrales esta relacionado con la acumulación de radicales libres, es decir se pierde el balance entre la producción de radicales libres y su inactivación, así el sistema no solo pierde neuronas, que por si fuera poco producen el factor trófico BDNF (Venero 1994 Neuroreport 5;4), sino que la medicación con L-DOPA exacerba el desbalance e induce la muerte de las neuronas remanentes (Maharaj 2005 Brain Research, 163; con estos antecedentes investigar el efecto de incluir en la medicación una sustancia antioxidante resulta lógico. La coadministración de la melatonina, un antioxidante, ha demostrado ser una alternativa eficaz para recuperar el desempeño motor, y disminuir las alteraciones ultraestructurales en el modelo experimental de la EP inducido por inyección de 6-OHDA en el haz medial (Gutierrez, 2012 ISRN Neurology, ID360379); hay que tomar en cuenta que este tipo de lesión se considera equivalente a un estado avanzado de la EP. Las posibilidades de éxito de este tratamiento se ven reforzadas por el hecho de que las distintas terapias tiene impacto funcional cuando las mismas incrementan las concentraciones de dopamina en el núcleo estriado, normalmente por reinervación dopaminérgica del mismo. Hasta el momento no se ha explorado detalladamente la localización de las sinápsis dopaminérgicas y glutamatérgicas en animales con el modelo experimental de la EP, y sometidos al tratamiento doble. En caso de que el tratamiento o cotratamiento con Melatonina y L-DOPA al menos disminuyera la presencia de sinápsis aberrantes se abriría la posibilidad de emplear este tratamiento en personas que padecen la EP, y daría lugar a explorar otros antioxidantes y su impacto en el desarrollo de la EP.