El infarto cerebral es uno de los eventos neurodegenerativos más comunes. Este tipo de accidente resulta letal para una tercera parte de los individuos afectados y otra fracción similar de pacientes sufre secuelas que impactan negativamente su calidad de vida. El infarto cerebral isquémico es generado por la obstrucción súbita del flujo sanguíneo en el cerebro, generalmente debida a un tromboembolismo, que provoca muerte neuronal de manera muy rápida en el foco de la lesión y desencadena procesos de neurodegeneración crónica en el área de penumbra. No hay un tratamiento efectivo que provea una recuperación funcional en la fase post-isquémica y la mayoría de los sobrevivientes acarrean secuelas de la muerte neuronal por el resto de su vida. En respuesta a la neurodegeneración se activan una serie de procesos endógenos de remodelación estructural entre los cuales están la formación de nuevas redes capilares en un proceso denominado angiogénesis y la proliferación de progenitores neuronales conocida como neurogénesis. Ambos procesos están involucrados presumiblemente en la recuperación funcional que se observa inmediatamente después de la isquemia. Los mecanismos moleculares que subyacen a estos eventos aún se desconocen. El objetivo de este proyecto es entender los mecanismos moleculares activados por el proceso isquémico, principalmente los involucrados en al neurogénesis, que intervienen en la remodelación estructural del cerebro afectado y en la preservación del funcionamiento de las neuronas que sobreviven en el área de penumbra, que pueden conferir un cierto grado de recuperación funcional. La contribución de los procesos neurogénicos activados por la isquemia se estudiará con el empleo de cultivos de progenitores neuronales en los que se mimetizarán los eventos moleculares inducidos por hipoxia. Se analizarán los efectos de estos tratamientos in vitro sobre la activación de respuestas intracelulares que promueven la viabilidad neuronal e in vivo en un modelo de isquemia cerebral en el que se evaluarán respuestas histológicas, fisiológicas y conductuales que permiten un estudio integral de estos fenómenos. El entendimiento de estos procesos resulta de gran importancia para la implementación de estrategias terapéuticas que promuevan la preservación de la viabilidad neuronal y la recuperación funcional en pacientes.

Los accidentes vasculares cerebrales y la neurodegeneración asociada a los mismos son causa de incapacidad y disfunciones motoras, sensoriales y cognitivas en una fracción importante de la población, especialmente en personas adultas mayores. Uno de los eventos más comunes de este tipo es el infarto cerebral causado por oclusiones arteriales debidas a tromboembolismos que originan isquemia cerebral. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, 15 millones de personas sufren infartos cerebrales cada año y de éstas 5 millones mueren y otros 5 millones quedan permanentemente discapacitadas (34). No hay un tratamiento efectivo que provea una recuperación funcional completa en la fase post-isquémica y la mayoría de los sobrevivientes acarrean secuelas de la muerte neuronal por el resto de su vida. El estudio de la regulación de las vías intracelulares de señalización que participan en estos procesos y son activadas por factores como el VEGF y SDF-1, que a su vez son regulados por controladores celulares expresados en respuesta a hipoxia como HIF-1, resulta clave para el entendimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la recuperación funcional después de eventos neurodegenerativos. Adicionalmente, los mecanismos de reparación del tejido dañado pueden incluir procesos de comunicación intercelular que involucran respuestas sistémicas, por ejemplo, a través de la señalización mediada por exosomas. Los exosomas son microvesículas de alrededor de 30 a 100 nm de diámetro que contienen proteínas, lípidos y ácidos nucléicos. Se originan mediante invaginaciones en cuerpos multivesiculares de origen endosomal y son secretados al espacio extracelular cuando la membrana del cuerpo multivesicular que los contiene se fusiona con la membrana plasmática (35). Estos cuerpos son sintetizados y liberados por casi todos los tipos celulares, incluyendo astrocitos, células endoteliales y neuronas, y aunque sus funciones no están del todo esclarecidas se les ha implicado primordialmente en la señalización intercelular, donde pueden transmitir señales bioquímicas entre tejidos de diferentes sistemas, por ejemplo en las respuestas hepáticas secundarias a procesos de neuroinflamación que ocurren en el cerebro (Tovar-y-Romo et al. en preparación). En modelos de daño cardiaco causados por isquemia y reperfusión se ha encontrado que exosomas liberados por células mesenquimales, cardiomiocitos y progenitores cardiacos promueven la regeneración tisular y previenen el deterioro causado por la reperfusión (36-39). Interesantemente, se ha encontrado que los exosomas pueden inducir la expresión y secreción de VEGF (40, 41). Aunque se sabe que los progenitores neuronales (42, 43) y las células del endotelio vascular (44) secretan exosomas, estos fenómenos no han sido estudiados en la reparación del tejido en el infarto cerebral donde podrían jugar un papel regulador muy importante. La principal contribución de este proyecto es demostrar que la proliferación de progenitores neuronales activada en respuesta a la hipoxia es un mecanismo de protección a través de la liberación de factores tróficos que promueven la preservación de la viabilidad de las neuronas en la zona de penumbra isquémica, posiblemente mediante un mecanismo que involucra la liberación de exosomas. Este es un mecanismo que hasta ahora no ha sido descrito en la regulación del mantenimiento de la viabilidad neuronal en respuesta al infarto isquémico.