Los meduloblastomas son los tumores cerebrales más frecuentes y malignos en niños, aunque el pronóstico de los pacientes con meduloblastomas depende del grado de malignidad, localización y tamaño, las secuelas que dejan estas neoplasias son generalmente incurables. A pesar de las terapias existentes, no se cuenta en la actualidad con una estrategia eficiente que detenga el crecimiento tumoral y mejore la calidad de vida de los pacientes. Se han encontrado diversos factores asociados al desarrollo de los meduloblastomas humanos, entre los que están el receptor a estrógenos (RE) beta. Se ha determinado una abundante expresión de este receptor en muestras clínicas de meduloblastoma y en líneas celulares derivadas de estos tumores. En experimento in vitro se ha reportado que la activación del RE beta en líneas celulares de meduloblastoma humanos aumentó el crecimiento y la migración celular mientras que el uso del antagonista de RE, ICI 182,780, inhibió el crecimiento del tumor. Por otro lado se ha observado que los altos niveles de RE beta en meduloblastoma están asociados con la inhibición en el proceso de reparación del DNA. Así el RE beta es una molécula clave en el crecimiento de los meduloblastomas por lo que su estudio puede generar estrategias para el tratamiento de estos tumores. Por otro lado, se sabe que isoforma alfa de la proteína cinasa C (PKC alfa) está sobre-expresada en meduloblastomas humanos, sin embargo, se desconocen muchos aspectos sobre su función y participación en la fosforilación del RE beta, evento que es clave para la actividad transcripcional y la degradación de este receptor. En este trabajo estudiaremos el papel de las PKC alfa sobre la fosforilación, regulación de la degradación y actividad transcripcional del RE beta en células derivadas de meduloblastomas humanos, así como en la proliferación de éstas. Los resultados obtenidos de este proyecto serán fundamentales para entender las funciones del RE beta y PKC alfa en estas células, así como sentar las bases para en un futuro llegar a proponer al RE beta y a la PKC alfa como blancos terapéuticos en el tratamiento de los meduloblastomas humanos.

Hasta ahora se ha determinado que el RE beta y la PKC alfa inducen la proliferación de células de meduloblastomas. Por otro lado se ha observado que la fosforilación del RE beta modifica la función de este receptor, sin embargo se desconoce si la PKC alfa podría inducir esta fosforilación. A este respecto y con los antecedentes antes mencionados, lo que busca este proyecto es estudiar un novedoso mecanismo de acción en el cual la PKC alfa sea capaz de fosforilar al RE beta induciendo así su activación y marcándolo para su posterior degradación a través de la vía del proteosoma 26S. Además de dilucidar este mecanismo de acción también se quiere demostrar la importancia de esta vía de señalización sobre la proliferación en células derivadas de un meduloblastoma. Los resultados obtenidos tendrán la finalidad de aportar información relevante que mejore las terapias existentes para el tratamiento de este tipo de tumores.