Rhipicephalus microplus es la garrapata más importante en las áreas tropicales y subtropicales de México, causa grandes pérdidas económicas a la ganadería. Durante muchos años, la estrategia más utilizada para el control de la garrapata ha sido el uso de acaricidas químicos, sin embargo, la alta presión de selección ejercida por el uso exagerado de éstos, ha provocado que aparezca resistencia a los principales acaricidas comerciales. Lo anterior, obliga a desarrollar nuevas alternativas farmacéuticas para el control de éstas garrapatas. Entre estas alternativas se encuentra el desarrollo de nuevas moléculas para las cuales las garrapatas no hayan desarrollado resistencia._x000D_ Nuestro grupo ha sintetizado y evaluado una serie de nuevos carbamatos (derivados del ácido carbámico) sobre cepas de R. microplus susceptibles y resistente a ixodicidas convencionales. Se identificaron seis con actividad sobre el desarrollo de R. microplus (Prado, 2009; Pérez-González, 2010). Este desarrollo fue uno de los ganadores de la promoción 2009 del Programa para Fomento al Patentamiento y la Innovación de la UNAM y se encuentra en proceso de patente. Sin embargo, antes de poder ser utilizados en animales de consumo, es necesario determinar su mecanismo de acción y su posible actividad tóxica aguda y crónica en animales de laboratorio, bajo condiciones controladas y estandarizadas de acuerdo a las normas internacionales. Además, conocer su farmacocinética, ayudará a determinar si se absorben por piel o por intestino, en donde se acumulan sus residuos y cuáles son las vías de eliminación de los mismos._x000D_ Por lo anterior, el objetivo de este proyecto es determinar la toxicidad, la farmacocinética, el mecanismo de acción y la efectividad en pruebas de establo de los seis nuevos carbamatos que han demostrado tener actividad sobre el desarrollo de garrapatas Rhipicephalus microplus en el laboratorio. Se realizarán pruebas de toxicidad aguda (oral y dérmica) para determinar la dosis letal 50% de los carbamatos. La toxicidad sub-crónica se evaluará por la observación de los efectos adversos en ratas y ratones producidos por la aplicación prolongada de los carbamatos. Se evaluará el efecto citotóxico (ensayo de MTT), mutagénico (ensayo de AMES y medición de estrés oxidativo) y genotóxico (ensayo de micronucleos en eritrocitos y formación de aductos proteínas-DNA) de los carbamatos a estudiar en diferentes modelos celulares. Se determinará la farmacocinética de los carbamatos estudiados en animales de laboratorio. Para evaluar mecanismo de acción se medirán las cinéticas de la inhibición de la acetilcolinesterasa de larvas de garrapatas por los carbamatos utilizados, los cambios estructurales de huevos y órganos genitales de hembras de R. microplus tratadas con los carbamatos (microscopia óptica y electrónica) y el efecto de estos sobre el citoesqueleto de células de un cultivo primario. Además, se medirá in vivo (pruebas de establo) el efecto de los carbamatos estudiados sobre diferentes estadios de garrapatas de la especie R. microplus en bovinos._x000D_ Por último, es importante recalcar, que si bien todos los resultados obtenidos hasta el momento parecen indicar que los carbamatos diseñados y sintetizados en la FES-Cuautitlán pueden ser una buena opción para el control de garrapatas R. microplus, los resultados de este proyecto darán los elementos suficientes para determinar si estos carbamatos pueden ser usados en forma masiva para el control de garrapatas en animales de consumo. _x000D_

Rhipicephalus microplus es la garrapata más importante en las áreas tropicales y subtropicales de México, causa grandes pérdidas económicas a la ganadería. Durante muchos años, la estrategia más utilizada para el control de la garrapata ha sido el uso de acaricidas químicos, sin embargo la alta presión de selección ejercida por el uso exagerado de éstos, ha provocado que aparezca el fenómeno de resistencia a los principales acaricidas comerciales. Lo anterior, obliga a desarrollar nuevas alternativas farmacéuticas para el control de éstas garrapatas. Entre estas alternativas se encuentra el desarrollo de nuevas moléculas para las cuales las garrapatas no hayan desarrollado resistencia._x000D_ Nuestro grupo ha sintetizado y evaluado una serie de nuevos carbamatos (derivados del ácido carbámico) que tienen actividad sobre cepas de R. microplus susceptibles y resistente a ixodicidas convencionales (Prado, 2009; Pérez-González, 2010). Este desarrollo fue uno de los ganadores de la promoción 2009 del Programa para Fomento al Patentamiento y la Innovación de la UNAM y se encuentra en proceso de patente. Por lo anterior, los carbamatos identificados LQM 906, LQM 904, LQM 914, LQM 917, LQM 919 y LQM 996, podrían ser una buena opción farmacéutica para el control de las garrapatas R. microplus. Sin embargo, antes de poder ser utilizados en animales de consumo es necesario determinar su posible actividad tóxica aguda y crónica en animales de laboratorio bajo condiciones controladas y estandarizadas de acuerdo a las normas internacionales. Además, conocer su farmacocinética, ayudará a determinar si se absorben por piel o por intestino, en donde se acumulan sus residuos y cuáles son las vías de eliminación de los mismos. Los estudios toxicológicos que se requieren deben ajustarse a la guía técnica correspondiente de la Organización Mundial de la Salud y realizarse de acuerdo con las Buenas Prácticas de Laboratorio emanadas de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económico (INE, 2007)._x000D_ Las características morfológicas observadas en los huevos ovipositados por las garrapatas tratadas con los productos, la inhibición significativa de la eclosión de larvas y la no afectación de larvas (mortalidad o parálisis) parecen indicar que el mecanismo de acción de estos derivados del ácido carbámico es diferente al mecanismo de acción sobre la acetilcolinesterasa de los carbamatos convencionales (Prado, 2009; Pérez-González, 2010). En este proyecto se propone determinar cual es el mecanismo de acción de los nuevos carbamatos. Si estos tuvieran un mecanismo de acción diferente al de los ixodicidas comerciales se podría confirmar que estos son una buena alternativa para el control de garrapatas resistentes_x000D_ Se ha evaluado en nuestro laboratorio el efecto de los carbamatos sobre garrapatas y si bien, se han utilizado las técnicas de Paquete de larvas (Stone y Haydock, 1972) e Inmersión de Adultas repletas (Drummond et al., 1976) que son aceptadas internacionalmente para la evaluación de ixodicidas, la prueba critica para que estos productos sean llevados al mercado, es su actividad sobre garrapatas que se encuantren alimentando en bovinos. Por esto, en el presente proyecto se pretende evaluar la efectividad de los carbamatos en pruebas de establo. En este contexto, es importante recalcar, que si bien todos los resultados obtenidos hasta el momento parecen indicar que los carbamatos diseñados y sintetizados en la FES-cuautitlán pueden ser un buena opción para el control de garrapatas R. microplus, para que estos puedan ser utilizados, es necesario correr todas pruebas propuestas en este proyecto. _x000D_ Por ultimo, es importante aclarar que el uso de estos productos estan en proceso de ser patentados, por lo que no se pueden difundir los resultados obtenidos hasta el momento en revistas internacionales, solo se han presentados estos datos en tesis de alumnos (dos de maestría, 4 de licenciatura) y con limitaciones en congresos. Lo anterior es importante para proteger los derechos de la UNAM en las patentes de estos productos._x000D_