La coevolución entre las plantas y sus consumidores ha producido numerosas defensas anti-consumidor que han sido contrarestadas por mecanismos contra-defensivos de los consumidores. Estas contra-defensas son una base evolutiva de la resistencia de plagas y patógenos contra antibióticos, insecticidas, fungicidas u otros xenobióticos como los agentes quimioterapéuticos. La estrategia búsqueda predominante de metabolitos secundarios útiles consiste en encontrar principios activos (usualmente un solo compuesto) efectivo contra especies o blancos fisiológicos en dosis o concentraciones muy pequeñas y con el mínimo de efectos secundarios sobre especies no blanco. Durante mucho tiempo, estos principios activos se aplicaban de manera generalizada y sostenida en el tiempo, lo que inevitablemente produjo evolución de resistencia en las especies blanco de esos compuestos._x000D_ _x000D_ Así los problemas de bacterias resistentes a antibióticos, de hongos a fungicidas y de insectos a insecticidas cada vez aumentan en frecuencia y magnitud y se ha entrado al análogo de la “carrera armamentista” descrita para la coevolución de plantas y sus consumidores: para un nuevo compuesto anti-enemigo, evoluciona la resistencia al nuevo compuesto en el enemigo que a su vez debe ser combatido con otro compuesto más novedoso. Esta carrera ha escalado de manera alarmante para los intereses humanos, pues ya hay especies de bacterias o insectos plaga que son resistentes a varios tipos de antibióticos o plaguicidas; inclusive, algunas cepas de especies de bacterias patógenas se han denominado “extremely drug resistant” (XDR) o resistentes a las drogas en extremo. En la base de la carrera armamentista entre las plagas y patógenos contra los compuestos activos naturales o sintéticos (que en adelante llamaremos xenobióticos) se encuentran los mecanismos contra-defensivos que anulan a los metabolitos secundarios naturales y las mutaciones de los blancos fisiológicos de los xenobióticos._x000D_ _x000D_ En este proyecto se propone cambiar la estrategia predominante de prospección de metabolitos secundarios útiles tomando en cuenta la teoría que explica la función defensiva de la diversidad de los metabolitos secundarios vegetales (MSV) y estrategias que retarden o eviten la aparición de la resistencia en plagas o patógenos. La estrategia implica aprovechar la incidencia esperada en tejidos vegetales de inhibidores de mecanismos contra-defensivos de consumidores de plantas de acuerdo a al postulado que proponemos sobre la función de los compuestos secundarios en la defensa vegetal de acuerdo a la historia de vida de las plantas._x000D_ Generalmente los xenobióticos tienen efectos secundarios o tóxicos que se acentúan con dosis altas. Por eso, la prospección solamente se ocuparía de buscar nuevos compuestos activos y los compuestos inhibidores de mecanismos contradefensivos (IMC), que en ambos casos deberían tener bioactividad en concentraciones bajas. Una predicción que se probará en este trabajo es que los IMC se encontrarán más frecuentemente en plantas anuales o pioneras. _x000D_ _x000D_ La manera de prospección propuesta podría rehabilitar a los plaguicidas, antibióticos o agentes quimioterapéuticos contra los que se ha desarrollado resistencia, al mismo tiempo que se busca por compuestos activos novedosos. Los IMC también son susceptibles a su anulación por evolución de resistencia en los organismos blanco, por lo que la estrategia de prospección propuesta buscaría simultáneamente IMCs que atacaran a diferentes tipos de mecanismos contradefensivos, como bombas de eflujo, esterasas, CYP450, etc. Así, los antibióticos o plaguicidas siempre se administrarían junto con los IMCs, lo que retardaría o tal vez evitaría la evolución de resistencia en los organismos o células blanco._x000D_ _x000D_ Estrategia Metodológica:_x000D_ _x000D_ La estrategia que se seguirá con las especies o células resistentes consiste en realizar extracciones biodirigidas de plantas herbáceas o de árboles de crecimiento lento que se aplicarán in vitro a líneas celulares o especies problema resistentes a uno o varios xenobióticos de la siguiente manera: _x000D_ 1. la especie o célula creciendo sin el xenobiótico al que es resistente; _x000D_ 2. la la especie o célula creciendo con el xenobiótico al que es resistente. _x000D_ Esto se repetirá con diferentes xenobióticos. _x000D_ a) Si la especie o célula creciendo sin el xenobiótico muere o se afecta severamente su desarrollo, entonces el extracto seguirá siendo fraccionado para aislar un principio activo tóxico potencialmente útil. _x000D_ b) Si la especie o célula creciendo sin el xenobiótico no muere o se afecta severamente su desarrollo, pero sí ocurre cuando crece con el xenobiótico, entonces el extracto seguirá siendo fraccionado para aislar un IMC potencialmente útil._x000D_ Si encontramos compuestos activos, se procederá a su aislamiento, purificación, elucidación estructural e identificación. La selección de la especie a estudiar, además de que sea de herbácea o arbórea, también se realizará con base en su utilidad percibida como planta medicinal o siguiendo la estrategia ecológica de prospección (Espinosa-García y Delgado, 1998). En ambos casos se dará prioridad a las especies que no hayan sido estudiadas químicamente en forma exhaustiva. Estos criterios aumentarán la probabilidad de encontrar metabolitos novedosos para la ciencia._x000D_ Si se encuentran IMC, la continuación natural en proyectos futuros sería caracterizar el o los mecanismos de acción contra el mecanismo inhibido o interferido y después la evaluación de su especificidad contra la especie blanco. Para el proyecto actual solo planeamos realizar la prospección, encontrar y caracterizar a los IMC o a los xenobióticos novedosos._x000D_ _x000D_ Inicialmente contamos con la participación de tres químicos de productos naturales, una bacterióloga, y un ecólogo químico como académicos líderes de los equipos que identificarán las especies de plantas a estudiar, recolectarán las plantas en suficientes cantidades (ca. 10 Kg en seco); las extraerán en disolventes orgánicos, realizarán aislamiento biodirigido y probarán las fracciones y/o compuestos sobre las especies blanco; en caso de encontrar compuestos activos, los aislarán, purificarán, y caracterizar estructuralmente._x000D_

En este proyecto proponemos cambiar la estrategia de prospección de metabolitos secundarios útiles tomando en cuenta la teoría que explica la función defensiva de la diversidad de los MSV y estrategias que retarden o eviten la aparición de la resistencia en plagas o patógenos._x000D_ La manera de prospección propuesta podría rehabilitar a los plaguicidas, antibióticos o agentes quimioterapéuticos contra los que se ha desarrollado resistencia, al mismo tiempo que se busca por compuestos activos novedosos. Los IMC también son susceptibles a su anulación por evolución de resistencia en los organismos blanco, por lo que la estrategia de prospección propuesta buscaría simultáneamente IMCs que atacaran a diferentes tipos de mecanismos contradefensivos, como bombas de eflujo, esterasas, CYP450, etc. Así, los antibióticos o plaguicidas siempre se administrarían junto con los IMCs, lo que retardaría o tal vez evitaría la evolución de resistencia en los organismos o células blanco. _x000D_ _x000D_ Además de estas contribuciones potenciales, es muy factible que se describan metabolitos secundarios nuevos para la ciencia y se prueben las predicciones derivadas de la hipótesis propuesta en este trabajo sobre la función de la diversidad de los metabolitos secundarios vegetales en la defensa.