El problema de las adicciones es un problema de salud muy importante. La muerte de los usuarios de drogas adictivas se asume por lo general que se deben a la sobredosis, sin embargo se ha reportado que en algunos casos los sujetos habían consumido la dosis acostumbrada y que realmente la diferencia era que se habían administrado las drogas en un ambiente diferente; un estudio se reportó como factor de riesgo la presencia de heroína y benzodiazepinas en sangre. El estudio de las benzodiazepinas es importante porque son el grupo de drogas más prescrito en el tratamiento de los diferentes desordenes de ansiedad. Uno de los problemas de las benzodiazepinas es que pueden producir tolerancia y dependencia. La tolerancia farmacológica es la disminución de los efectos farmacológicos por la administración repetida de la droga, y la tolerancia asociativa o no farmacológica, se refiere a la disminución del efecto farmacológico de una droga cuando la droga se ha administrado en el mismo ambiente o contexto (conjunto de señales presentes durante la administración). En la literatura hay pocos estudios donde se estudien los mecanismos conductuales y neurales de la tolerancia asociativa. Este proyecto contribuirá con información que tiene utilidad clínica en el tratamiento de la ansiedad y desarrollo de tolerancia, y además aportará información sobre los mecanismos neurales de la tolerancia farmacológica y asociativa. La proteína c-Fos se expresa cuando las neuronas son estimuladas, refleja el estado intracelular de las células que varía principalmente como resultado de la activación reciente de señales por neurotransmisores u hormonas entre otros (Herdegen and Leah 1998). Diversos estudios han mostrado cambios en la expresión de esta proteína ante la exposición de los sujetos experimentales a estímulos novedosos, entrenamiento en una tarea, exposición a algunos procedimientos experimentales para medir ansiedad como el laberinto elevado de cruz y en T, y en otras situaciones como la inducción de componentes de la respuesta de ansiedad como el miedo y escape. Previamente en nuestro laboratorio, demostramos que el desarrollo de tolerancia al efecto ansiolítico del diazepam y del midazolam depende del contexto, y que ésta es mayor cuando se usan contextos configuracionales (espacio físico) que cuando se usa como contexto estímulos discretos (tono), y que la tolerancia se puede prevenir por la administración de flumazenil (antagonista benzodiazepínico) dependiendo del contexto. En este proyecto se propones analizar los cambios de la proteína de c-Fos en diferentes regiones cerebrales (se eligieron las estructuras que se sabe participan en la respuesta de ansiedad y donde se encuentran receptores GABAa que tienen un sitio de reconocimiento a las benzodiazepinas) en la tolerancia farmacológica y asociativa (dependiente del contexto) de dos benzodiazepinas una de acción ultracorta (midazolam) y otra de acción prolongada (diazepam). Un segundo objetivo general es estudiar la expresión de c-Fos en el síndrome de abstinencia, en animales pre tratados con las benzodiazepinas cuando son probadas sin drogas (lo cual permitirá evaluar la actividad cerebral en presencia de las respuestas compensatorias, en este caso efecto ansiogénico) o ante la administración de flumazenil.

El problema de las adicciones es un problema de salud muy importante. En algunos casos de muerte en los usuarios de drogas adictivas se asume que son por sobredosis, sin embargo investigaciones más cuidadosas reportan que en muchos de los casos los sujetos habían consumido la dosis acostumbrada y que realmente la diferencia era que se habían administrado las drogas en un ambiente diferente (Gutiérrez-Cebollada, de la Torre, Ortuño, Garcés y Camí, 1994; Siegel, Hinson, Frank y McCully, 1982). En uno de estos estudios se reportó que la autoadministración de heroína se hizo en un lugar inusual y se encontró un factor de riesgo de la “sobredosis” las concentraciones plasmáticas de morfina y benzodiazepinas (Gutiérrez-Cebollada et al., 1994)._x000D_ Por otro lado aunque existen muchos estudios sobre la tolerancia farmacológica y asociativa, hay pocos estudios sobre los mecanismos conductuales y neurales de la tolerancia asociativa, particularmente en el caso de las benzodiazepinas. El estudio de las benzodiazepinas es importante porque son el grupo de drogas más prescrito en el tratamiento de los diferentes desordenes de ansiedad. Este proyecto contribuirá con información que tiene utilidad clínica en el tratamiento de la ansiedad y desarrollo de tolerancia, y además aportará información sobre los mecanismos neurales de la tolerancia farmacológica y asociativa. _x000D_