La adenosina (ADE) es un nucleósido endógeno que regula las actividades neuronales y controla la transmisión y plasticidad sináptica. Lleva a cabo sus funciones a través de la interacción con diferentes receptores de membrana acoplados a las proteínas G. Estos receptores se han clasificado en base a sus propiedades moleculares, bioquímicas y farmacológicas en cuatro subtipos, los receptores A1, A2A, A2B y A3. El receptor A2A se encuentra en altas densidades en el estriado dorsal y se ha sugerido que podría jugar un papel importante en la modulación de la actividad motora y en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Recientemente, también se ha sugerido que los receptores A2A podrían estar involucrados en las conductas relacionadas con las drogas de abuso. Esta sugerencia se debe a varias razones. Primera, se ha reportado que los receptores A2A se encuentran en altas densidades en el estriado ventral, conocido también como NAcc. Segunda, el sistema de la ADE funciona como modulador de la neurotransmisión Gluérgica y DAérgica en las neuronas GABAérgicas del NAcc. Tercera, hay reportes que indican que los receptores A2A modulan conductas relacionadas con el abuso de las drogas. Por ejemplo, se ha reportado que el condicionamiento de preferencia de lugar inducido por delta-9-tetrahidrocanabinol o por nicotina fue suprimido en ratones que les falta el receptor A2A (ratones knockout). También se ha reportado que el antagonista A2A DMPX produjo efectos bimodales en la autoadministración de etanol; dosis de 10 a 20 mg/kg disminuyeron el consumo de etanol pero dosis de 1 mg/kg incrementaron su autoadministración. La falta del receptor A2A disminuye la autoadministración de cocaína y la administración sistémica del agonista A2A CGS21680 atenúa la expresión de la sensibilización motora inducida por cocaína._x000D_ _x000D_ Los receptores A2A se encuentran localizados en las espina dendríticas de las neuronas GABAérgicas del NAcc y forman heterómeros con receptores del glutamato mGluR5 lo que sugiere que podrían interactuar de manera sumatoria la activación de los receptores A2A y el bloqueo de los receptores mGluR5. Como consecuencia, esta interacción podría modular las conductas relacionadas con los psicoestimulantes como la ANF de una manera más eficiente que si se activarán o bloquearan por separado estos receptores. En el presente proyecto se evaluarán los efectos de la activación de los receptores A2A con el agonista CGS21680 de manera conjunta con el bloqueo de los receptores mGluR5 con el antagonista MPEP sobre la sensibilización motora inducida por ANF._x000D_ _x000D_ La sensibilización motora se refiere al aumento progresivo de las respuestas locomotoras a los psicoestimulantes que se desarrolla durante su administración repetida y persiste por largos períodos de tiempo. Estas administraciones repetidas producen neuroadaptaciones graduales y en aumento que hace que los animales de experimentación sean hipersensibles a los psicoestimulantes. La sensibilización se utiliza como modelo conductual para estudiar el abuso de los psicoestimulantes._x000D_ _x000D_ Los resultados de esta investigación serán presentados en cuatro congresos por año; uno internacional, dos nacionales y uno local y serán sometidos a consideración a una revista con arbitraje e indexada. Adicionalmente, los datos se utilizarán para dos tesis de licenciatura en Psicología y los alumnos Laura Nayeli Cedillo Zavaleta, Alma Sandoval Sánchez, Juan Carlos Jiménez M. y Patricia Millán Mejía continuarán con sus estudios doctorales bajo mi supervisión._x000D_

La contribución del presente proyecto es a dos niveles, ambos relacionados._x000D_ _x000D_ El primer nivel es el relacionado con el conocimiento de los mecanismos básicos de la adicción a los psicoestimulantes. El consumo de psicoestimulantes como la cocaína, la ANF y compuestos relacionados como la metanfetamina es un problema de salud pública en México y el mundo. A pesar del combate a su venta, tráfico y consumo, se ha visto que durante los últimos años se ha incrementado el número de consumidores. A nivel de las ciencias biomédicas, se han estado haciendo esfuerzos para identificar los tratamientos farmacológicos más efectivos para el abuso de los psicoestimulantes. Una primera aproximación es dilucidar el mecanismo o mecanismos neurales que subyacen a los efectos conductuales del consumo crónico y agudo de esos compuestos. El presente proyecto se suma a esos esfuerzos y pretende contribuir al esclarecimiento de los mecanismos básicos que subyacen al desarrollo y expresión de la sensibilización motora inducida por ANF._x000D_ _x000D_ El segundo nivel es el relacionado con la sensibilización motora inducida por drogas como los psicoestimulantes. Este procedimiento se ha utilizado como una estrategia para averiguar los mecanismos neuroanatómicos y neuroquímicos de las drogas de abuso, por lo que se le considera una poderosa herramienta de la investigación neurobiológica. En el presente proyecto utilizaremos este procedimiento para valorar la contribución de la activación de los receptores A2A y el bloqueo de los receptores mGluR5 en las propiedades locomotoras inducidas por la administración de ANF, por lo que los resultados de este proyecto se sumarán a la evidencia que sugiere que el procedimiento de sensibilización motora inducida por la ANF es una herramienta conductual útil en la investigación de los mecanismos básicos de las drogas adictivas._x000D_ _x000D_