Se ha demostrado que el estrés oxidativo está involucrado en procesos patológicos como el cáncer. En muchas células transformadas, el H2O2 está elevado pudiendo mediar eventos de señalización que lleven a la proliferación y sobrevivencia de las células cancerosas. Además, el daño directo al DNA y los productos de lipoperoxidación están íntimamente relacionados con mutagénesis y carcinogénesis. Las múltiples evidencias de la participación del estrés oxidativo en el desarrollo del cáncer han llevado a promover el uso de compuestos antioxidantes como una posible terapia preventiva y/o curativa. Se ha encontrado que entre los compuestos con mayor capacidad antioxidante están algunos fitoquímicos fenólicos, a los cuales se les han demostrado también propiedades anticancerígenas y se ha visto que inducen cambios en vías de señalización involucradas en procesos apoptóticos y de proliferación celular. Entre los frutos con alto contenido de estos compuestos y menos explorados está el tamarindo, particularmente su semilla. Actualmente la semilla de tamarindo es material de desecho, sin embargo podría ser una fuente de productos naturales con actividad quimioterapéutica. Entre los tipos de cáncer menos estudiados está el carcinoma de células renales (CCR), el cual tiene una alta mortalidad y es muy refractario a la quimioterapia convencional. Recientemente se ha visto que en ciertas líneas celulares y en muestras de CCR la expresión de algunos componentes de vías de señalización está alterada, encontrándose en algunos casos comportamientos opuestos dependiendo del subtipo histológico. El modelo experimental más utilizado de carcinogénesis renal es el de carcinoma de túbulo proximal renal inducido por nitrilotriacetato de hierro (FeNTA), en el cual el estrés oxidativo juega un papel clave, pero no están claros los mecanismos moleculares involucrados en la malignización celular ni se han definido las etapas de desarrollo del cáncer (iniciación, promoción y progresión). En nuestro laboratorio hemos encontrado que en células de túbulo proximal en cultivo expuestas a FeNTA, aumenta la actividad de NF-κB, pero no así en una etapa aguda in vivo. No hay estudios en este sentido en fases intermedias del modelo, lo cual resulta importante ya que alteraciones en la señalización intracelular pueden estar orientadas hacia la muerte celular (necrosis o apoptosis) en una etapa aguda, pero en una estimulación constante esto podría orientarse hacia la proliferación celular y, por lo tanto, al desarrollo del cáncer. Así mismo, hemos encontrado que en estudios agudos no se altera la expresión del gen de ciclina D1, proteína involucrada en muchos tipos de cáncer. En cambio, resultados preliminares de nuestro grupo muestran que la proteína p53 está aumentada pero aparentemente inactiva en ratas con exposiciones repetidas al carcinógeno (un mes de tratamiento), pudiendo esto ser uno de los mecanismos moleculares de la carcinogenicidad del FeNTA. Además, en un estudio de exposición crónica (8 mese) sal carcinógeno con un pre tratamiento con un agente iniciador de cáncer (N-dietilnitrosamina, DEN), obtuvimos tumores en el 70% de los animales tratados, los cuales resultaron ser del subtipo histológico de células claras, y el tratamiento con un extracto de semillas de tamarindo rico en polifenoles (EST) disminuyó la incidencia y retardó el desarrollo del CCR. Dados estos antecedentes, se consideró importante analizar el estatus en tejido renal de NF-kB y AP-1 y vías de señalización relacionadas después de exposiciones subcrónicas al carcinógeno renal nitrilotriacetato de hierro (FeNTA) in vivo, es decir, en etapas tempranas del modelo de carcinogénesis, y evaluar el efecto del EST. Con los resultados de este estudio se pretende probar al EST como una alternativa accesible y muy económica para el tratamiento y/o prevención del cáncer y continuar contribuyendo a la caracterización bioquímica y molecular de este modelo experimental y a su validación como herramienta de estudio in vivo del cáncer renal. Para cumplir con esto se estudiarán los siguientes grupos de ratas: Control, EST, DEN, FeNTA, DEN+FeNTA y EST+DEN+FeNTA después de dos y tres meses de tratamiento. En la corteza renal se determinará si la exposición al FeNTA altera la activación de los factores de transcripción NF-κB y AP-1; se investigará si estos factores están regulando la expresión genes involucrados en proliferación celular y apoptosis como ciclina D1, EGFR, Bcl-2 y p53; se tratará de dilucidar parte de las vías de señalización involucradas en la probable activación de los factores de transcripción estudiando la participación de las proteínas Akt y PI3K para NF-κB, y JNK y MAPK p38 para AP-1; y se analizará el comportamiento de marcadores reportados en CCR humano como VHL, HIF, anhidrasa carbónica y CA-125. Así mismo, se determinará si las alteraciones encontradas se previenen o disminuyen con la administración del antioxidante polifenólico (grupo EST+DEN+FeNTA). A través de este proyecto se realizarán 2 tesis de Maestría, 2 de Licenciatura y parte de un proyecto de Doctorado, así como dos publicaciones internacionales y presentaciones en congresos.

Con la presente propuesta se generarán conocimientos muy importantes sobre los eventos celulares probablemente involucrados en el desarrollo de cáncer renal inducido por FeNTA, contribuyendo así a la caracterización bioquímica y molecular del modelo experimental. El contar con un modelo experimental de carcinogénesis renal bien caracterizado sería muy valioso, por ejemplo, para la búsqueda de marcadores en etapas tempranas para poder hacer un diagnóstico oportuno, para identificar nuevos sitios blanco y desarrollar mejores agentes terapéuticos, o bien encontrar determinaciones confiables para una prognosis más acertada. Dado que el cáncer de células renales es uno de los tipos de cáncer menos estudiados, su diagnóstico temprano es difícil y por lo tanto presenta un alto índice de mortalidad, los resultados de este proyecto serán especialmente importantes. Por otro lado, entre las plantas con alto contenido de compuestos polifenólicos, se encuentra Tamarindus indica L., especie que se utiliza en la medicina tradicional en varias partes del mundo, sin embargo, los estudios científicos sobre sus aplicaciones terapéuticas hasta la fecha son escasos y no se han estudiado sus posibles propiedades preventivas en el desarrollo de cáncer. Particularmente, las semillas de esta especie contienen una gran cantidad de diversos compuestos polifenólicos, por lo que en vez de eliminarse como producto de desecho, podrían constituir un recurso importante de agentes antioxidantes y/o con potencial quimiopreventivo, y de bajo costo. Incluso, el extracto de semillas de tamarindo preparado en nuestro laboratorio podría patentarse en un futuro, evidentemente después de los estudios pertinentes.