El cáncer oral es una neoplasia maligna altamente letal. En el mundo aparecen nuevos casos cada año, de los cuales las tres cuartas partes se presentan en países en desarrollo (Mignogna & Lo Russo) y no son diagnosticados oportunamente. La incidencia del cáncer oral en Europa y Estados Unidos oscila entre el 2% al 6% entre todas las neoplasias (Parkin et al., 2003; Shah et al., 2003). En India, China, Japón y Sudán su incidencia es muy elevada. En México, en el año 2001 el 1.17% del total de neoplasias malignas reportadas correspondieron a carcinoma oral de células escamosas (COCE) (Compendio de Cáncer 2001). El COCE es el modelo tumoral oral de elección dado que comprende el 90% de las neoplasias malignas en cavidad bucal (Funk et al., 2002; Neville & Day 2002). Los mecanismos moleculares involucrados en el desarrollo del COCE no son aún bien determinados, sin embargo parecen estar asociados con la sobreexpresión de oncogenes e inactivación de genes supresores de tumores, entre otros. La evasión de la apoptosis ha sido reconocida como una de las seis señales en la fisiología celular que dirigen el crecimiento maligno. En ciertos estadios tumorales, el balance entre proliferación y apoptosis es alterada (Evans & Vousden, 2001; Scully et al., 2000). En el COCE, aproximadamente el 50% de los tumores exhiben mutaciones en p53. Así, las células con un genoma dañado no pueden ser capaces de llevar a apoptosis, permitiendo al genoma defectuoso persistir y replicarse en las células hijas (Stoll et al., 2000). Las aberraciones cromosomales y la acumulación de mutaciones en muchos genes que codifican proteínas cruciales u oncoproteínas que controlan el crecimiento celular y apoptosis pueden también inducir formación neoplásica (Regezi & Jordan, 2001; Regezi et al., 2003; Scully et al., 2000). Estos genes incluyen aquellos que codifican reguladores del ciclo celular como ciclinas, cinasas dependientes de ciclinas y Rb (Regezi & Jordan, 2001; Regezi et al., 2003; Scully et al., 2000; Kudo et al., 2000a; Kudo et al., 2000b), genes de sobrevivencia codificadores de telomerasa, factores de crecimiento o sus receptores, mucinas, inhibidores de proteínas apoptótica, NF-Kb, Bcl-2 y Bcl-xl (Stoll et al., 2000), genes pro-apoptosis, caspasas, BAX, BAK, Bid, Fas, receptores para TNF y genes codificadores de factores transcripcionales, entre otros (Gross et al., 1999; Stoll et al., 2000). Así, las mutaciones u otros mecanismos desregulados permiten a las células del COCE proliferar en un rango que excede la muerte celular, migrar y penetrar la membrana basal e iniciar la invasión y/o metastasis (Regezi & Jordan 2001; Regezi et al., 2003). Las mucinas son glicoproteínas de alto peso molecular con uniones tipo O-glicosidico. Las alteraciones en la glicosilación de mucinas han sido previamente documentadas (Kim 1993; Carraway et al., 1995; Itzkowitz et al., 1989; Yonezawa et al., 1988; Zotter et al., 1988; Hilkens et al., 1995; Pochampalli et al., 2007). Estas alteraciones incluyen glicosilación aberrante, resultado de la formación de cadenas truncadas de oligosacáridos tales como antígeno sialyl-Tn (Itzkowitz et al., 1989; Yonezawa et al., 1988) e, incompleta glicosilación resultando en una acumulación de estructuras oligosacarídicas tales como el antígeno Tn. (Itzkowitz et al., 1989; Yonezawa et al., 1988; Takahashi et al., 1988; Yonezawa et al., 2002). Estas modificaciones favorecen la interacción célula-célula y, célula-matriz extracelular. Cuando se ha estudiado el patrón de expresión de MUC1, MUC2 y antígenos de carbohidratos tipo mucina, MUC1 ha resultado ser el marcador más efectivo de displasia y carcinoma, mientras que el antígeno Tn se expresa exclusivamente en carcinomas e incrementa su expresión en los casos más agresivos (Itoh et al., 1996). La familia EGF ha sido ampliamente asociada al desarrollo de neoplasias en cabeza y cuello en los cuales la sobrexpresión de receptores EGF se relaciona con estadios avanzados y metástasis hacia linfonodos reginales (Xia et al., 1997; O-charoentrant et al., 2002). Los receptores erbB (especialmente EGF-R y erbB2) son una familia de tirosina cinasas que alteran su expresión en el cáncer y comúnmente se amplifican y/o sobrexpresan en carcinomas invasivos (Schroeder and Lee (1997). Las principales vías de señalización activadas por EGF son MAPK, PI3K-AKT y STAT (Yu & Jove, 2004). Algunos reportes han señalado la expresión de mucinas como una característica de los carcinomas más allá de un evento o consecuencia producto de la transformación. Su presencia en el entorno tumoral parece más bien asociarse a un papel funcional y regulador. Se ha identificado que las mucinas MUC1 y MUC5 pueden interactuar con el EGF-R y favorecer su activación (Hewson et al., 2004). Asimismo, se han identificado alteraciones en el patrón de glicosilación de las mucinas, lo que altera sus propiedades químicas y físicas en el entorno tisular. Con la finalidad de aportar evidencias acerca de interacción de las mucinas con la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico en COCE, en el presente estudio evaluaremos dos eventos importantes para determinar el grado de crecimiento tumoral: proliferación y apoptosis. Asimismo, se plantea definir el perfil de sialilación de las mucinas en el COCE con el objeto de establecer si las alteraciones en éstas pueden a su vez, estar relacionadas con el grado de diferenciación de las lesiones. Para evaluar lo anterior, estudiaremos específicamente dos moléculas involucradas directamente en proliferación celular y asociadas a la familia EGF: ERK-1 y ERK-2. Por otra parte, la apoptosis será determinada mediante la identificación de las moléculas Akt, PI3K, Fas-L y FAS-R. Los resultados a obtener serán importantes para el entendimiento de las lesiones insipientes como las displasias epiteliales orales en su camino a la transformación e invasividad en un esfuerzo por considerar su utilización como herramienta diagnóstica del COCE.

Desde nuestro punto de vista este proyecto abre una línea de investigación respecto al uso simultáneo de marcadores glicosilados tales como mucinas y factores de crecimiento epidérmico como herramientas diagnósticas del carcinoma oral de células escamosas (COCE). Hasta el momento no se conoce trabajo previo en el cual se correlacione simultáneamente la participación de las mucinas MUC1, MUC2, MUC3, MUC4 y MUC5 en la activación de los receptores del factor de crecimiento epidérmico tipo 1 y 2 en displasia epitelial oral y COCE en sus tres grados de diferenciación. Asimismo, la participación de la galectina 3 como una molécula de reconocimiento de mucinas y su papel en la interacción mucina-EGF no ha sido considerada en el estudio del COCE. La asociación de mucinas y EGF-R’s respecto a su participación en eventos de proliferación y apoptosis, aportará mayor información acerca del crecimiento y tamaño tumoral, considerado este último un parámetro clínico importante en el establecimiento de la agresividad y/o pronóstico. Por otra parte, dado que las modificaciones de la glicosilación son un factor importante a evaluar en el comportamiento biológico de las lesiones neoplásicas, el presente estudio sugiere analizar el patrón de sialilación de las mucinas y su relación con el grado de diferenciación de COCE.