Proyectos Universitarios
Participación de c-Abl en la señalización de Her2 en células de cáncer de glándula mamaria Her2 positivas
Alejandro Zentella Dehesa
Instituto de Investigaciones Biomédicas
Área de las Ciencias Biológicas, Químicas y de la Salud

Datos curatoriales

Nombre de la colección

Proyectos Universitarios PAPIIT (PAPIIT)

Responsables de la colección

Ing. César Núñez Hernández; L.I. Ivonne García Vázquez

Colección asociada

@collection_name_full1@

Responsables de la colección asociada

@collection_responsible@

Dependencia

Dirección de Desarrollo Académico, Dirección General de Asuntos del Personal Académico (DGAPA)

Institución

Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM)

Identificador único (URN)

DGAPA:PAPIIT:IN226009

Datos del proyecto

Nombre del proyecto

Participación de c-Abl en la señalización de Her2 en células de cáncer de glándula mamaria Her2 positivas

Responsables

Alejandro Zentella Dehesa

Año de convocatoria

2009

Clave del proyecto

IN226009

Dependencia participante

Instituto de Investigaciones Biomédicas

Palabras clave

@keywords@

Área

Área de las Ciencias Biológicas, Químicas y de la Salud

Disciplina

Biología celular

Especialidad

Señalización en Cáncer

Modalidad

@modality@

Síntesis

Síntesis Her2 es un receptor de membrana de la familia del receptor de EGF cuya sobre-expresión en el 25-30 % de las pacientes con cáncer de glándula mamaria representa un importante factor de riesgo de mal pronóstico (Barginear et al). La importancia de la señalización de Her2 en la progresión tumoral ha quedado de manifiesto con el efecto benéfico que ha tenido el uso del anticuerpo neutralizante Trastuzumab/Herceptin que previene la formación de dímeros y la consecuente la señalización de Her2. Los esquemas de aplicación del Trastuzumab/Herceptin con agentes de quimioterapia han mostrado ser más eficaces que la quimioterapia sola. En pacientes con tumores Her2 positivos detectados en etapas tempranas estos esquemas junto con procedimientos quirúrgicos bien establecidos han mostrado una gran eficacia terapéutica e incluso curativa. La eficacia del Trastuzumab/Herceptin ha llevado incluso al desarrollo de inhibidores con alta especificidad contra el dominio de cinasa de Her2 y del receptor de EGF (EGFR) como el Lapatinib (Cameron D et al, Doyle DM y Miller KD). Todos estos hallazgos han motivado una diversidad de estudios para comprender los mecanismos moleculares que sustentan los efectos benéficos del Trastuzumab/Herceptin. Los resultados apuntan a que la activación de Her2 conduce a una combinación de respuestas celulares relevantes para la progresión tumoral que incluyen estímulo a la proliferación resistencia a la apotosis y aumento de la motilidad celular. Ya que el receptor es una cinasa de reresiduos de tirosina cuya la única función conocida consiste en fosforilar residuos de tirosina del propio receptor y a través de ellos reclutar a otras enzimas y proteínas efectoras las respuestas celulares deben depender de moléculas efectoras río debajo de Her2 entre las que destacan cinasa de las familias c-Src, c-Abl. El Imatininb/Gleevec/STI 571 se desarrolló originalmente para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica donde se sobre-expresan productos de fusión entre el receptor de células B (BCR) y la cinasa c-Abl (Druker BJ y Lydon NB). Sin embargo, en años recientes el espectro de aplicación de este compuesto se ha apliado a una variedad de tumores sólidos como tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y ha mostrado inhibir otras cinasas de residuos de tirosina como c-Kit, y el receptor del factor de crecimiento de plaquetas (PDGFR) (Schiffer CA, Geroge D, Demetri GD). Recientemente, también se ha descrito que en cáncer de glándula mamaria hay un aumento en la actividad de c-Abl que correlaciona con mayor proliferación, motilidad y resistencia a la apotosis (Srinivasan D et al 2006, Srinivasan D et al 2007, Wang C et al). En este estudio nos proponemos valorar la importancia de c-Abl en la señalización de Her2 como efectora de señales asociadas a un mantenimiento de altos niveles de expresión de Her2, mayor proliferación y motilidad celular aunados a una mayor potencial metastásico. Proponemos interferir con Her2 por medio del anticuerpo neutralizante Trastuzumab/Herceptin y mediante la transfección estable con vectores de expresión para RNAs de interferencia específicos para Her2. Con c-Abl se interferirá por medio del inhibidor Imatinib/Gleevec o por medio de la transfección estable de un vector de expresión que codifica para una forma dominante negativa de c-Abl. Se emplearán líneas celulares de cáncer de glándula mamaria de humano T47D (Her2 positiva) y MBCD5 (Her2 negativa) y se tamizarán 16 cultivos primaros establecidos por nuestro grupo a partir de biopsias de pacientes del Departamento de Oncoloíga del INCMN SZ con cáncer de glándula mamaria entre los evadíos I a IV. Con estos cultivos primarios podremos evaluar si los hallazgos en las dos líneas (T47D y MBCD5) son comunes en el cáncer de glándula mamaria. Todos los experimentos exceptuando la valoración del potencial metastásico se realizarán en cultivos in vitro. La proliferación y la muerte celular se evaluarán por medio de los ensayo de MTT y de cristal violeta. La motilidad se evaluará en cámaras de Boyden. Los cambios en el estado de activación de c-Abl se valorarán con inmno-ensayos tipo “Western” con anticuerpos contra las formas fosforiladas y totales de la cinasa. De igual forma se evaluará la activación de la cinasa c-Src, ubicada entre Her2 y c-Abl en la ruta de señalización de Her2. Los niveles de expresión de Her2 se valorarán por inmno-ensayos tipo “Western” con anticuerpos contra el receptor y por citofluorometría para determinar su abundancia en la membrana celular de células vivas.

Contribución

Contribución del Proyecto La sobre-expresión de Her2, el segundo miembro de la familia de receptores para EGF, en el 25-30 % de las pacientes con cáncer de glándula mamaria se asocia a un mal pronóstico. Con el animo de interferir con la señalización de este receptor se generaron anticuerpos neutralizantes contra Her2 (Trastuzumab/Herceptin) cuyo uso terapéutico ha beneficiado a pacientes con cáncer de mama Her2 positivo. Los buenos resultados han llevado al desarrollo de drogas como el Lapatinib (inhibidor de la actividad de cinasa de Her2). Todo lo anterior sugiere que la vía de señalización activada por Her2 juega un papel importante en la progresión y malignidad del cáncer de glándula mamaria Her2 positivo. La cinasa citoplásmica c-Abl es uno de los elementos efectores que se encuentran río debajo de Her 1 y muy probablemente de Her2 y cuyo nivel de actividad se ha encontrado asociado a proliferación, resistencia a la apoptosis, incremento en motilidad en células de cáncer de glándula mamaria y a un peor pronóstico. En este estudio se plantea verificar que c-Abl se encuentra río abajo de Her2 y que la actividad de c-Abl es responsable de respuestas moleculares y celulares asociadas a respuestas moleculares como: i) en fosforilación a Her2 previniendo su internalización, ii) promover la proliferación, iii) incrementar la motilidad celular y iv) favorece la una menor suceptibilidad al efecto citotóxico de fármacos empleados en la quimioterapia de cáncer de glándula mamaria como la Adriamicina/Doxorubicina. La idea de que la actividad incrementada de formas silvestres c-Abl (no mutadas ni sobre-expresadas) es novedosa y abre la posibilidad de emplear fármacos ya probados como el Imatinib/Gleevec que pueden dar resultados similares al Trastuzumab/Hercpetin cuyo costo hace difícil considerar su aplicación generalizada dentro de las normas mexicanas dado el creciente número de pacientes mexicanas con cáncer de glándula mamaria Her2 positivas (aproximadamente el 20% del total). El uso líneas celulares humanas establecidas y de cultivos de reciente establecimiento (4 a 12 meses en cultivo) aunado a combinaciones de compuestos empleados regularmente en la químio- e inmuno-terapia del cáncer de glándula mamaria son una aproximación poco frecuente. Los resultados generados con este tipo de modelos pueden dar mejor entendimiento de la forma en que responden las células de cáncer a las terapias en uso y sustentar cambios y nuevos esquemas de tratamiento.

Información general

Cómo citar esta página

Dirección de Desarrollo Académico, Dirección General de Asuntos del Personal Académico (DGAPA). %%Participación de c-Abl en la señalización de Her2 en células de cáncer de glándula mamaria Her2 positivas%%, Proyectos Universitarios PAPIIT (PAPIIT). En %%Portal de datos abiertos UNAM%% (en línea), México, Universidad Nacional Autónoma de México.
Disponible en: http://datosabiertos.unam.mx/DGAPA:PAPIIT:IN226009
Fecha de actualización: 2014-11-06 12:56:34.0
Fecha de consulta:

Políticas de uso de los datos

@publication_policy@

Contacto de la colección

Para más información sobre los Proyectos PAPIIT, favor de escribir a: Dra. Claudia Cristina Mendoza Rosales, directora de Desarrollo Académico (DGAPA). Correo: ccmendoza #para# dgapa.unam.mx



* Descripción:



Correo electrónico: