El desarrollo es un proceso complejo basado en el control espacio-temporal de la proliferación, la diferenciación, la migración y la muerte celular. El control de estos procesos también es necesario en el mantenimiento de los tejidos en el organismo adulto, tal que alteraciones en el balance adecuado de ellos puede causar enfermedades tales como el cáncer y síndromes degenerativos como el de Parkinson y el de Alzheimer. Desde hace varios años nuestro grupo a viniendo estudiando el control de estos procesos en el desarrollo y en modelos animales de enfermedades. En particular, con el apoyo de DGAPA, en los últimos años hemos estudiado el control de la muerte celular en el desarrollo de la extremidad, y el impacto de un incremento en la proliferación en la capacidad regenerativa de ciertos tejidos y estructuras, lo que esperamos se relacione directamente con factores que promueven el desarrollo del cáncer (Covarrubias et al., 2008; Hernandez-Garcia et al., 2008; Schnabel et al., 2006; Valencia et al., 2008; Hernández-Martínez et al., Development 2009, aceptado). Por otro lado, hemos hecho estudios para definir el papel del estrés oxidativo en el desarrollo, lo que nos ha llevado a identificar funciones novedosas de estas moléculas en enfermedades tales como la obesidad y la diabetes. La presente propuesta es una continuación de los estudios anteriores. Analizaremos la regulación de la proliferación durante la individualización de los dígitos en la extremidad en desarrollo, en primera instancia para determinar el tiempo de duración de los ciclos celulares en zonas de alto crecimiento, y en segunda, para determinar si Fgf8, además de función de sobrevivencia que hemos demostrado con anterioridad, también tiene actividad mitogénica sobre el mesénquima subyacente al ectodermos donde se expresa (e.g., zonas digitales). En otro aspecto, analizaremos el proceso de fagocitosis necesario para eliminar los cuerpos apotóticos en las zonas interdigitales. En especial nos interesa, determinar si la maquinaria de autofagia participa en este proceso como sugieren nuestro datos y se ha propuesto en estudios recientes por otros grupos. Por otro lado, estudiaremos la regulación de la proliferación en el contexto de la regeneración y el cáncer. Para esto utilizaremos nuestros ratones transgénicos Tg(bK6-E6/E7) los cuales muestran elevada capacidad regenerativa y no desarrollan cáncer. En particular, estudiaremos los efectos del estradiol en regeneración y cáncer en el tracto cérvico-uterino, con énfasis en las alteraciones en la renovación de las células troncales. Finalmente, y como consecuencia de nuestros estudios en busca de la función de las especies reactivas de oxígeno en la muerte celular durante desarrollo embrionario, caracterizaremos las alteraciones metabólicas en los ratones Cas-/- que produjimos hace algunos años que muestra un aumento mayor en el peso corporal y tolerancia a glucosa, en contraste con los animales silvestres, cuando ambos son alimentados con una dieta alta en grasa. Estos últimos estudios, si bien se salen del objetivo principal del proyecto, deberán impactar en la identificación de los factores que favorecen la obesidad y la diabetes, por lo que hemos decido incluirlos en esta propuesta.

El proyecto contribuirá en dos áreas importantes. Por un lado, en cuanto a la muerte celular en el desarrollo, nuestros experimentos no solo seguirán dando nueva información respecto a la interacción entre las diferentes señales que participan en la activación de la muerte celular en sus diferentes etapas sino, además, esperamos que la caracterización del proceso de proliferación celular y su regulación permitirá enriquecer el modelo propuesto donde la proliferación y la muerte celular deben coordinarse para promover el crecimiento diferencial de los tejidos. Por otra lado, la caracterización de los animales transgéncos que expresan los oncogenes del HPV16, especialmente en relación a los efectos en las células troncales, debe darnos más indicios sobre los determinante que favorecen la regeneración o el cáncer, dos aspectos de especial relevancia en el campo de la medicina. En el mismo contexto anterior consideramos necesario la caracterización de los ratones que carecen de catalasa pues la información que estamos obteniendo definitivamente tiene repercusión en los factores que promueven el desarrollo de la obesidad y la diabetes.