Se tiene evidencia de que, tanto en el núcleo paraventricular del hipotálamo (NPH) como en la corteza (shell) del núcleo accumbens (NaccS), la activación de los receptores a canabinoides CB1 (RCB1) estimula la ingestión de alimento a través de la modulación del balance energético y mediante el incremento de las propiedades reforzantes y/o incentivas del alimento. Por otro lado, se sabe que la transmisión serotoninérgica hipotalámica, particularmente en el NPH inhibe la ingestión de alimento, además de que las neuronas serotoninérgicas que proyectan del núcleo del rafé dorsal a las regiones media y anterior del cerebro (entre ellas el NPH), coexpresan la enzima que sintetiza serotonina (triptófano hidroxilasa 2) y el ARNm que codifica para el receptor CB1, lo que sugiere que los RCB1 modulan presinápticamente la liberación de serotonina. Además, se tiene evidencia de que la activación de los RCB1 puede estimular la liberación de dopamina, probablemente por medio de la modulación de la liberación de GABA y glutamato. A partir de lo anterior, es posible proponer que los efectos estimulatorios de los canabinoides sobre la ingestión de alimento incluyen 2 componentes; en primer lugar, produciendo cambios en la actividad serotoninérgica en el NPH (modificando aspectos motivacionales como la saciedad) y, paralelamente, influyendo sobre la transmisión dopaminérgica en el NAccS para modular las propiedades hedónicas y/o incentivas de la ingestión de alimento. Así, con el objetivo de determinar la contribución de la serotonina del NPH y la dopamina del NAccS en el control canabinoide de la alimentación, en el presente proyecto se realizarán experimentos conductuales (ingesta de alimento estándar y palatable, secuencia de saciedad conductual, conducta operante y motivación por la comida), farmacológicos (inyecciones bilaterales en el NPH y el NAccS) y neuroquímicos (estudios de liberación de neurotransmisores marcados radioactivamente) para determinar si los efectos de la activación de los receptores CB1 sobre la conducta alimentaria están relacionados con la modulación de la liberación de serotonina hipotalámica y de dopamina del núcleo accumbens. El presente proyecto contribuirá significativamente al entendimiento los mecanismos fisiológicos y conductuales que subyacen a la ingestión calórica excesiva, lo que potencialmente permitirá proponer nuevos tratamientos antiobesidad que tengan perfiles farmacológicos más seguros.

El estudio sistemático de la contribución de sistemas de neurotransmisión como los endocanabinoides, la serotonina y la dopamina en el control de la alimentación podría tener implicaciones directas sobre lo que a la fecha ha sido la postura dominante en el tratamiento farmacológico de enfermedades como la obesidad: la monoterapia. Si bien es cierto que fármacos como el Rimonabant y la tesofensina, han mostrado tener efectos favorables en los pacientes obesos, los efectos indeseables obligan a considerar alternativas. Una de estas alternativas podría ser el diseño de tratamientos que tengan más de un blanco farmacológico, por ejemplo, antagonistas de los receptores a canabinoides y/o a dopamina en conjunto con agonistas serotoninérgicos. Las alternativas terapéuticas combinadas se fundamentan en los hallazgos de que en modelos animales la coadministración de fármacos, en dosis que por si mismas no producen efectos significativos, disminuyen claramente la ingesta de alimento (Tallet, et al., 2010; Kirkham & Williams, 2001); en consecuencia, existe la posibilidad de estudiar los mecanismos fisiológicos y conductuales que subyacen a la ingestión calórica excesiva, lo que potencialmente permitirá proponer nuevos tratamientos antiobesidad que tengan perfiles farmacológicos más seguros.