El tamaño y escultura de los órganos durante el desarrollo embrionario, así como la homeostasis de los tejidos en el adulto, son consecuencia de un fino balance entre el crecimiento, la proliferación y la muerte celular. Entender como se regulan estos procesos es fundamental no sólo para entender el desarrollo embrionario, sino las patologías asociadas a la pérdida de su control, como son el cáncer o la neurodegeneración. En todas las células del organismo, un proceso catabólico conocido como autofagia está activo en niveles basales, degradando proteínas de vida media larga y eliminando estructuras dañadas como mitocondrias. Esta actividad mantiene a las células saludables. La falta de nutrientes o de factores de crecimiento, incrementan la taza basal de autofagia. Sin embargo, la autofagia tiene un papel dual, ya que puede promover también la muerte celular cuando es inducida por señales estresantes como daño al DNA. Durante el desarrollo embrionario, la muerte celular asociada a la autofagia se denomina muerte celular programada tipo II y ocurre principalmente durante la metamorfosis de los insectos, en la formación de los miembros en aves, y la formación del paladar en los mamíferos. Por todas esas funciones, desregulaciones en la autofagia están implicadas en diferentes patologías, como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas, desórdenes en el hígado y el músculo, así como en la invasión de patógenos. Por tanto, entender su regulación también tiene un potencial impacto en la medicina. En estudios previos establecimos tres modelos para inducir muerte celular autofágica y demostramos que el receptor nuclear NR4A1 es esencial para la progresión de la muerte celular. Sin embargo, poco entendemos del mecanismo por el cual actúa. El receptor nuclear NR4A1, por su parte, promueve tanto la sobrevivencia como la muerte celular dependiendo del contexto. En esta propuesta planteamos la hipótesis de que NR4A1 puede modular la magnitud de la autofagia y de esta forma modular el destino celular. Se plantean objetivos para evaluar el mecanismo por el cual NR4A1 incide sobre la maquinaria autofágica, ya sea como regulador de la expresión génica o como modulador de la interacción de proteínas. Durante el desarrollo de este proyecto se planea formar al menos dos estudiantes de maestría y dirigir una tesis de licenciatura. Se espera que los estudiantes de maestría continúen sus estudios ingresando al doctorado. Se planea presentar los resultados obtenidos en congresos nacionales e internacionales y publicar un artículo en revista arbitrada por cada uno de los objetivos específicos. Dos de los objetivos planteados en este proyecto fueron incluidos en una solicitud de apoyo en la convocatoria de Ciencia Básica del CONACYT 2007. Esa propuesta recibió financiamiento por sólo un año con un monto de $130,000 pesos, que resulta insuficiente para cumplir con los 4 objetivos originalmente planteados. Por tal razón, no se sobrelapan los objetivos financiados por el CONACyT con la presente propuesta.

El tamaño y escultura de los órganos durante el desarrollo embrionario, así como la homeostasis de los tejidos en el adulto, son consecuencia de un fino balance entre el crecimiento, la proliferación y la muerte celular. Entender como se regulan estos procesos es fundamental no sólo para entender el desarrollo embrionario, sino las patologías asociadas a la pérdida de su control, como son el cáncer o la neurodegeneración. Estas enfermedades son de mayor incidencia en individuos maduros (mayores de 65 años), subpoblación que representa actualmente el 3.4% de la población en México. Como la expectativa de vida va en aumento, se predice que para el año 2030 alcanzará el 12% (datos tomados de Presidencia de Mexico). Por tanto, es crucial entender las bases moleculares que nos permitan desarrollar tratamientos que aminoren los síntomas de estas enfermedades asociadas a la vejez. La idea de que modulando la magnitud de la autofagia se puede modular el destino celular es novedosa y atractiva, pues explica porqué este proceso catabólico a veces favorece la sobrevivencia y a veces lleva a la muerte celular. Por su parte, el receptor nuclear NR4A1 promueve tanto la sobrevivencia como la muerte celular dependiendo del contexto. Si resulta verdadera la hipótesis de que NR4A1 puede modular la magnitud de la autofagia, estaríamos integrando información generada por múltiples grupos de investigación en el mundo, que permitirá entender cómo una misma molécula modula el destino de la célula. Por otra parte, el entender la regulación de la muerte celular alternativa a la apoptosis, como lo es la muerte autofágica, permitirá proponer blancos terapéuticos para diseñar fármacos para tratar enfermedades de gran relevancia en la actualidad, como son las asociadas a la vejez. Se ha observado que la resistencia a la quimioterapia de células cancerosas se debe a que tienen dañada la maquinaria apoptótica. De poder inducir la muerte autofágica, se podría atacar dichas células activando los diferentes programas de muerte simultáneamente.