Los trastornos mentales impactan la vida del individuo así como su entorno familiar y social. En México los trastornos neuropsiquiátricos ocupan el quinto lugar, dando lugar a discapacidad y muerte prematura, por lo que se requieren medidas más eficaces para su diagnóstico y tratamiento oportuno (Frenk y cols., 1999; OMS, 2001). _x000D_ Estos trastornos se presentan en individuos de todas las edades, su prevalencia incrementa con la edad y se duplica en mujeres (Belló y cols., 2005). Durante su vida fértil la mujer está protegida ante enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas como depresión, ansiedad y demencia. Esta protección disminuye después de la menopausia, señalando una participación significativa de los estrógenos en la neuroprotección (Soares, 2003). La terapia de remplazo hormonal (TRH) con estrógenos en mujeres perimenopáusicas revierte dichos síntomas (Rasgon y cols., 2002); sin embargo, algunos de sus efectos adversos como los trombogénicos, limitan su uso terapéutico (Farquhar y cols., 2009)._x000D_ La TRH estrogénica actual altera el equilibrio hemostático lo que conduce a un estado de hipercoagulabilidad, que favorece la trombogénesis (Van Hylckama y cols., 2009). Actualmente se recomienda individualizar la TRH considerando factores de riesgo, y prescribir la dosis mínima efectiva, durante el menor tiempo posible (Santen y cols., 2010). Esto indica la necesidad de nuevas alternativas terapéuticas de TRH sin riesgo trombogénico._x000D_ Estudios experimentales señalan que los estrógenos utilizados en la TRH actual, como estrógenos equinos conjugados (EEC), etinil-estradiol (EE) y 17β-estradiol (E2), producen efectos bifásicos en la coagulación sanguínea predominantemente procoagulantes, potencialmente trombogénicos (Lemini et al 2005; Tchaikovski y Rosing, 2010)._x000D_ En la búsqueda de estrógenos alternativos sin riesgo tromboembólico, hemos reportado que los 17ß-aminoestrogenos (AEs) producen efectos anticoagulantes prolongados que contrastan con los procoagulantes producidos por EE y E2 en roedores (Lemini y cols.,1993). Los AEs aumentan el tiempo total de coagulación sanguínea, alteran las concentraciones de fibrinógeno (García Manzano y cols., 2002), poseen efectos anti-agregantes plaquetarios,anti-trómbicos (De la Peña y cols., 1993; Gónzalez y cols., 2009) y carecen de efectos protrombóticos. _x000D_ Los AEs tienen afinidad por los receptores de estrógenos α y β, inducen receptores de progesterona en la hipófisis anterior, y estimulan la conducta sexual femenina (lordosis) en la rata con gran eficacia (Jaimez y cols., 2000; Lemini y Canchola, 2009). _x000D_ El perfil farmacológico de los AEs sugiere una nueva alterativa no trombogénica a la TRH convencional para mujeres menopáusicas, en especial aquellas con predisposición tromboembólica sin embargo, sus efectos sobre alteraciones neuropsiquiátricas no se han evaluado y se desconoce si los AEs son capaces de producir efectos de tipo antidepresivo, ansiolítico o mnemónicos. Experimentos preliminares realizados por nuestro grupo, señalan que los AEs podrían producir acciones antidepresivas, ansiolíticas o mnemónicas semejantes a las que manifiestan EE y E2 en ratas con hipoestrogenismo (Estrada-Camarena y cols., 2003; Martínez-Mota y cols., 2008). Si es el caso, sería posible proponerlos como alternativa a la TRH con efectos neuroprotectores. Por lo que la presente investigación pretende explorar los efectos de los AEs en modelos animales de depresión, ansiedad y memoria. _x000D_

Las enfermedades neuropsiquiátricas, son enfermedades consideradas como uno de los riesgos mayores de la vida actual, lo que ha dado origen a la investigación de nuevos tratamientos para este tipo de padecimientos. Se estima que un 21% de la población mundial está o ha padecido algún tipo de psicopatología y se ha señalado que la incidencia y prevalencia de las enfermedades psiquiátricas va en aumento (Nemeroff, 1998). Se considera que la depresión, en 2020 será la segunda causa de muerte en la población mundial (Belló y cols., 2005). _x000D_ _x000D_ Los padecimientos de ansiedad, depresión y demencia, prevalecen en el sexo femenino, en una relación de 2:1 (Belló y cols., 2005). Los cambios hormonales de la pubertad y peri-menopausia pueden dar origen a los primeros episodios de ansiedad y depresión en ambas etapas, y alteraciones de la cognición leves, moderadas y severas a partir de la perimenopausia (Parry, 2008). Por ello, se ha señalado que el período perimenopáusico promueve un incremento de la susceptibilidad a los síntomas psiquiátricos, que es de origen multifactorial, e involucra de manera importante cambios neuroendócrinos subsecuentes a la disminución de la concentración de estrógenos (Rasgón y cols., 2002). _x000D_ _x000D_ TRH en las enfermedades neuropsiquiátricas_x000D_ Las evidencias clínica y epidemiológica demuestran que la perimenopausia incrementa la vulnerabilidad de la mujer a padecer depresión, de manera que la mitad de la población femenina en esta etapa sufre alguna forma de la enfermedad. _x000D_ _x000D_ El efecto de la TRH sobre la ansiedad y la depresión se ha reportado desde hace más de dos décadas. Estudios retrospectivos, abiertos, randomizados y controlados con placebo, han mostrado que la TRH con anticonceptivos orales, estrógenos conjugados y E2, reduce la depresión y la ansiedad después de varias semanas de tratamiento (Cohen y cols., 2006). Al parecer, el efecto es más contundente en pacientes que no han recibido tratamiento con fármacos antidepresivos (Rasgon y cols., 2002). Asimismo, hay reportes que señalan un efecto sinérgico entre la TRH y los ISRS en el tratamiento de la depresión, la ansiedad y el sueño (Morgan y cols., 2005). _x000D_ El deterioro de la memoria se ha relacionado con los episodios depresivos de la perimenopausia, (Weber y Mapstone, 2009), e incluso se ha considerado un factor de riesgo para enfermedades como el Alzheimer, en mujeres con predisposición genética (Burkhardt y cols., 2004)._x000D_ _x000D_ Por otra parte, el uso de TRH para abatir las alteraciones cognoscitivas en mujeres peri- y post-menopáusicas es controversial. Los grandes estudios clínicos multicéntricos y epidemiológicos señalan que la TRH podría mejorar de forma discreta la memoria episódica en mujeres mayores de 65 años, pero empeorar el estado cognoscitivo general y aumentar la incidencia de demencia a un año de inicio del tratamiento (Cohen 2006y cols., )._x000D_ _x000D_ Por el contrario, otros estudios clínicos en población post-menopáusica reportaron un efecto benéfico de la TRH sobre la memoria y las habilidades visuales-espaciales y una mejoría de la cognición en una población femenina más joven (49-63 años) respecto a la población claramente post-menopáusica (64-71 años) (Henderson y cols., 2005). Asimismo, un meta-análisis de 17 estudios controlados en mujeres post-menopáusicas que usaron estrógenos conjugados y E2, solos o combinados con progestágenos, señala efectos benéficos de la TRH sobre memoria verbal y funciones ejecutivas, principalmente con E2 en las mujeres más jóvenes (Henderson y cols., 2008). Estos resultados están de acuerdo con la abrumadora evidencia de la investigación básica, que señala una mejoría en la cognición con diferentes tipos de estrógenos (para revisión ver McEwen, 2001). _x000D_ _x000D_ Estudios previos sugieren que la TRH es la alternativa completa para el tratamiento de la sintomatología de la perimenopausia, sin embargo, los efectos adversos, como el cáncer y los eventos tromboembólicos, impiden que un alto porcentaje de mujeres disfrute de sus beneficios, por lo que continúa el esfuerzo para encontrar nuevas estrategias de tratamiento para los síntomas que se presentan en la mujer durante esta etapa._x000D_ _x000D_ La TRH estrogénica actual aún en dosis mas bajas y utilizando vías de administración transdermicas altera el equilibrio hemostático aumentando los factores de coagulación, disminuyendo la actividad de los anticoagulantes naturales y factores involucrados en la fibrinólisis lo que predispone a un estado protrómbotico (Van Hylckama y Rosendaal, 2003). _x000D_ _x000D_ La TRH con nuevos agentes que no promuevan la aparición de cáncer y efectos trombogénicos en las usuarias como los que se han observado con la TRH convencional actual podría ser una mejor alternativa para tratar la sintomatología somática y psiquiátrica asociada a la perimenopausia._x000D_ _x000D_ Los efectos sobre alteraciones neuropsiquiátricas de los AEs no se han explorado. Las numerosas evidencias mostradas en el campo experimental ha demostrado que los estrógenos de uso actual como EE y la hormona E2 en ratas Ovx producen acciones antidepresivas, ansiolíticas o mnemónicas en diferentes modelos animales (Martínez-Mota y cols., 2008) su limitante es la producción de los efectos adversos señalados anteriormente asociados a su uso. _x000D_ _x000D_ Nuestros resultados experimentales preliminares sugieren que los AEs podrían ser capaces de producir acciones neuroprotectoras en ratas con hipoestrogenismo. La comprobación de estos efectos neuroprotectores nos colocaría en la posibilidad de proponer a estos 17β-aminoestrógenos como una alternativa en la TRH con efectos neuroprotectores lo que redundaría en una nueva estrategia para el tratamiento de las enfermedades neuropsiquiatricas en la peri y menopausia._x000D_