Actualmente se acepta que el cáncer es la consecuencia de la adquisición sumatoria de una serie de trastornos genómicos celulares que promueven la malignización a través de la activación directa o de la inactivación de genes que resultan claves para el mantenimiento del equilibrio celular normal. Los mecanismos moleculares involucrados en el desarrollo del carcinoma de células escamosas oral y faríngeo no son aún bien conocidos, sin embargo los resultados obtenidos a partir de carcinomas desarrollados en tejido esofágico, gástrico, mamario y pancreático han permitido establecer similitudes entre el patrón de expresión de ciertos glicoconjugados como las mucinas y receptores tirosina cinasa y, sus efectos sobre diversos fenómenos que afectan el comportamiento biológico neoplásico. Algunas mucinas han sido identificadas como moléculas capaces de interactuar con receptores tirosina cinasa y generar respuestas celulares muy diversas. En el caso de MUC1, ésta puede promover un mecanismo de apoptosis fallido mediante la interacción con la b-catenina, Erk1 y Erk2 en carcinomas humanos. Por su parte se ha sugerido que MUC4 proporciona propiedades antiadhesivas en las células tumorales y previene su destrucción por parte del sistema inmune. Asimismo, se ha reportado un incremento en el índice de proliferación y una reducción significativa de los fenómenos apoptósicos. No obstante lo anterior, la investigación en relación al carcinoma de células escamosas oral y faríngeo desde esta perspectiva aún son muy escasos, por lo que con la finalidad de aportar evidencias acerca de la interacción de las mucinas con receptores tirosina cinasa (EGFR, erbB2 y c-Met) y, su participación en el comportamiento biológico del mismo, nos proponemos evaluar dos eventos importantes para determinar el grado de crecimiento tumoral: proliferación y apoptosis, así como su efecto sobre la motilidad e invasividad tumoral en células de carcinoma oral y faríngeo in vitro. Para lo anterior, se evaluará la interacción de las mucinas MUC1 y MUC4 con los receptores tirosina cinasa EGFR, erbB2 y c-Met y, su efecto sobre moléculas involucradas directamente en proliferación celular y apoptosis. Se realizarán ensayos de motilidad e invasividad en células transfectadas con siRNA de muc1 y muc4 y se determinará la expresión de moléculas clave en la migración e invasión tumoral. Adicionalmente se evaluará el patrón de expresión de estructuras sialiladas con el fin de correlacionar las modificaciones en su expresión y la relación con la migración e invasión. Los resultados a obtener serán importantes para explicar cómo las mucinas al interactuar con receptores tirosina cinasa pueden actuar como moduladores de la proliferación, diferenciación y migración celular en el carcinoma de células escamosas oral y faríngeo, en un esfuerzo por considerar su probable utilización simultánea como herramientas de diagnóstico y pronóstico en el futuro.

ORIGINALIDAD_x000D_ Desde nuestro punto de vista este proyecto sigue una línea de investigación poco explorada en cabeza y cuello y que podría sugerir en un futuro el uso simultáneo de marcadores glicosilados de tipo mucina y receptores tirosina cinasa como herramientas diagnósticas y factores moleculares pronóstico del carcinoma de células escamosas oral y faríngeo. Hasta el momento pocos estudios han abordado la importancia de la co-expresión de mucinas y receptores tirosina cinasa en carcinoma de células escamosas en cabeza y cuello. Es decir, los estudios existentes han evaluado mediante inmunohistoquímicas y Western blot la presencia de ambas moléculas y mediante correlaciones estadísticas o escasas pruebas moleculares se ha establecido la probable interacción de estas moléculas, basados principalmente en su presencia probada en otro tipo de carcinomas humanos. Por tanto, el presente proyecto propone incluir el estudio de tres receptores tirosina cinasa y las mucinas MUC1 y MUC4 estableciendo que la interacción existente entre estas moléculas en diferentes líneas celulares de cabeza y cuello (procedentes de lesiones con tres diferentes grados de diferenciación) tiene un efecto en la proliferación/apoptosis y migración e invasión. Asimismo este proyecto propone inhibir la expresión de las mucinas MUC1 y MUC4 con el objeto de evaluar comparativamente los efectos en la conducta biológica bajo diferentes condiciones en cuanto al nivel de expresión de estas proteínas. Por otra parte, dado que las modificaciones en la glicosilación son un factor importante a considerar en el comportamiento invasivo de las lesiones cancerosas, el presente estudio incluye evaluar también las modificaciones en el patrón de sialilación de las mucinas y su efecto en eventos de migración e invasión del CCE oral y faríngeo. En el proyecto de investigación propuesto participarán doctores en biología oral y biología molecular, así como bioquímicos con amplia experiencia en el manejo de las técnicas descritas, como consta en sus trabajos previamente publicados._x000D_ _x000D_ CONSISTENCIA CON EL PROGRAMA DE DESARROLLO DE LA INSTITUCIÓN_x000D_ Desde hace algunos años, la Facultad de Odontología, UNAM se ha preocupado por el desarrollo de trabajos encaminados a la mejoría de la calidad de vida de los pacientes no solo desde el punto de vista estético, sino funcional. Actualmente la Facultad de Odontología realiza un esfuerzo encaminado al diagnóstico temprano de cáncer oral mediante la realización de un programa que pretende la formación y especialización de personal capacitado para este fin. Para ello, la responsable del proyecto presentado forma parte del grupo que encabeza esta iniciativa dados su entrenamiento en el diagnóstico temprano de neoplasias de cabeza y cuello en el Miyagi Cancer Center, Japón mediante la utilización de técnicas de biología molecular. Consideramos que el trabajo que desarrollaremos proporcionará elementos útiles en el camino del entendimiento de la neoplasia más común en cabeza y cuello: el carcinoma de células escamosas. En resumen, pensamos que nuestro grupo fortalece tanto los temas como los enfoques de las líneas de investigación que se desarrollan a nivel institucional en el ámbito docente y formativo, así como se enfoca en una problemática con repercusiones en la salud pública en nuestro país. El trabajo presentado complementa los trabajos realizados dentro del mismo Laboratorio de Inmunología, DEPeI, FO, UNAM. El responsable técnico de la presente propuesta, Dra. María Dolores Jiménez Farfán es actualmente tutor dentro del Programa de Maestría y Doctorado en Ciencias Médicas, Odontológicas y de la Salud, UNAM, así como profesor de Temas Selectos en la especialidad de Patología Bucal y Maxilofacial, FO, UNAM. El grupo de trabajo se ha desarrollado en diferentes áreas de la oncología en cabeza y cuello. Por ejemplo, hemos trabajado con un modelo de hámster para la generación de cáncer oral utilizando DMBA y su efecto en la expresión de los receptores de la familia erbB tipo 1, 2 3 y 4 (resultados enviados para publicación), así como en las modificaciones postraduccionales (patrón de sialilación) en carcinoma de células escamosas oral ex vivo. También se trabaja en colaboración con el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, SSA (Laboratorio de Neuroinmunología) en relación a los efectos antineoplásicos de los compuestos de coordinación de cobre en líneas celulares de glioma y carcinoma de células escamosas oral y faríngeo._x000D_