Efecto de la Eritropoyetina y Stem Cell Factor (SCF) en la migración y potencial metastásico de células de cáncer cervical._x000D_ _x000D_ SÍNTESIS DEL PROYECTO_x000D_ _x000D_ El cáncer cervical es el segundo cáncer más frecuente en mujeres en México. Los tratamientos para el cáncer cervical con quimioterapia y radioterapia, producen un daño importante a los progenitores eritroides de la médula ósea produciendo anemia. En el caso particular del cáncer cervical, las pacientes tienen un doble riesgo para el desarrollo de anemia, ya que este tipo de tumor provoca fuertes hemorragias que son por si mismas la causa de que el 30% de pacientes con cáncer cervical presenten anemia antes de iniciar el tratamiento de su tumor. El tratamiento de elección para la anemia asociada al cáncer es la administración de Eritropoyetina recombinante humana (Epo). _x000D_ La Epo es una hormona glicoprotéica que regula la eritropoyesis. Es principalmente producida en el riñón y viaja a través del plasma para unirse a las células progenitoras eritroides que expresan en su membrana el receptor para Epo. Una vez que la Epo se une a su receptor se desencadenan cascadas moleculares de señalización que inducen, por un lado la proliferación celular y por otro previenen la apoptosis. El receptor de Epo (EpoR) pertenece a la superfamilia de receptores de citocinas tipo I. EpoR se expresa en una variedad de tipos celulares incluyendo diversos tipos de tumores. Sin embargo, las funciones específicas del EpoR en las células tumorales no han sido completamente definidas. Aunque, se ha observado que la unión de Epo a su receptor estimula la proliferación y migración de algunas células no hematopoyéticas. _x000D_ Durante el proceso de la eritropoyesis, las células en maduración adquieren la capacidad de migrar a través de la activación coordinada del EpoR y el receptor para el Stem Cell Factor (SCF) conocido como c-kit. El receptor c-Kit es una molécula con actividad de cinasa de tirosina que pertenece a la familia de receptores de citocinas tipo III. Las cascadas de señalización que se activan a través del EpoR y c-kit están funcionalmente integradas. La actividad intrínseca de cinasa de tirosinas de c-kit le permite fosforilar a la cinasa JAK2 que se encuentra asociada al EpoR, iniciándose una serie de reacciones que activan diversas vías, como la de las JAK-STAT que induce la proliferación celular, la vía de PI3K-AKT, y la de MAPK, involucradas en la sobrevivencia celular y la migración. Se ha reportado que la activación del receptor c-kit regula la capacidad migratoria tanto de células no hematopoyéticas sanas como de células tumorales, colaborando así en la invasión de tejidos lejanos y la consecuente formación de metástasis. Por otro lado, se ha reportado que la Epo puede estimular la migración de diversas células tumorales, promoviendo su capacidad invasiva. _x000D_ En trabajos previos realizados en nuestro laboratorio hemos encontrado, por una parte, que las células derivadas de tumores cervicales expresan el EpoR, y que el estímulo con Epo exógena induce su proliferación y las protege contra la muerte inducida por algunos quimiofármacos. Y por otro lado hemos observado que algunas células del mismo tipo tumoral expresan en su membrana al receptor c-kit y que son capaces de responder al estímulo con SCF, pero hasta el momento desconocemos si el estímulo con Epo y SCF puede tener efecto sobre la capacidad migratoria de dichas células. Tampoco se ha analizado si las células tumorales co-expresan a los receptores, por lo que se desconoce si en estas células se puede presentar una actividad coordinada de ambos receptores y su efecto potencial sobre su capacidad invasiva. Por lo tanto, en el presente trabajo proponemos realizar un estudio de la co-expresión de los receptores EpoR y c-kit en líneas celulares de cáncer cervical, así como el efecto de la administración individual y conjunta de Epo y SCF sobre su capacidad migratoria, invasiva y su potencial para generar metástasis. Adicionalmente, se analizarán las vías de señalización activadas durante la inducción de la migración celular. Dado que la Epo es ampliamente utilizada para el tratamiento de la anemia asociada al cáncer cervical, y que las células tumorales son capaces de producir SCF, el presente trabajo contribuirá a conocer el efecto potencial de dichos factores sobre la capacidad de las células tumorales de migrar y formar metástasis, fenómeno que se considera como la última etapa del desarrollo del cáncer y la más difícil de enfrentar terapéuticamente. _x000D_

CONTRIBUCIÓN DEL PROYECTO_x000D_ _x000D_ _x000D_ Se tienen evidencias experimentales que indican que las células de cáncer cervical expresan en su membrana a los receptores EpoR y c-kit. Sin embargo, la función de estos receptores en los tumores cervicales no ha sido definida completamente. La acción coordinada de dichos receptores en los progenitores eritroides induce la migración celular, mientras que se sabe que la activación de EpoR y de c-kit por eritropoyetina y SCF respectivamente, promueve la migración e incrementa el potencial metastásico de algunos tumores humanos. Dado que la Epo es ampliamente utilizada para el tratamiento de la anemia asociada al cáncer cervical, y que las células tumorales son capaces de producir SCF, consideramos que resulta importante evaluar el efecto de dichos agentes en la actividad migratoria de las células de estos tumores, así como su contribución al potencial metastásico de las mismas. Dicho conocimiento contribuirá significativamente en la optimización de los tratamientos que actualmente se utilizan para el cáncer cervical. _x000D_