En el cerebro adulto de mamíferos se generan continuamente nuevas neuronas en regiones como el hipocampo y el bulbo olfatorio. La neurogénesis que ocurre en el giro dentado del hipocampo es particularmente importante debido a que esta estructura nerviosa es fundamental para la memoria espacial. Esto ha motivado diversas pregunta, por ejemplo: ¿Cómo contribuyen las nuevas neuronas granulares en el procesamiento de la información en el hipocampo? ¿Cuál es el papel de estas nuevas células en la memoria? Para resolverlas, hemos desarrollado una estrategia que permite estudiar la actividad en neuronas nuevas (Ramírez-Amaya, et al., 2006), basándonos en la detección de la expresión Arc, un gen efector de expresión inmediata que se induce por actividad neuronal durante conductas espaciales (Guzowski, et al., 1999; Ramírez-Amaya, et al., 2005). Con este método, podemos estudiar los grupos de neuronas nuevas que responden a la conducta, y lo hemos aplicado al estudio de la integración funcional de las nuevas células granulares en el cerebro adulto. Así, hemos aprendido que, si bien las nuevas células granulares maduras responden a la conducta como las células granulares pre-existentes, lo hacen con mayor sensibilidad (Ramírez-Amaya, et al., 2005). Recientemente encontramos también, que las neuronas granulares nuevas alcanzan una madurez en su respuesta de manera paulatina en un lapso de aproximadamente 30-45 días y que antes de este tiempo, su respuesta es altamente inespecífica (Sandoval, et.al., En preparación). Finalmente, hemos observado que el libre acceso al ejercicio, promueve una aceleración considerable en la integración funcional, apareciendo desde los 15 días una respuesta específica a la conducta en las neuronas nuevas (Bello, et. al., en preparación). Ahora, nuestro objetivo es profundizar nuestro conocimiento sobre el papel que juegan estas neuronas nuevas en el procesamiento de información en el hipocampo. Los objetivos particulares son: 1) Evaluar si la expresión de BDNF ocurre en las nuevas células granulares que expresan Arc, y si esta expresión se modifica a consecuencia de la exposición de los animales a la rueda de actividad, como una variable que explique los resultados previamente obtenidos. 2) Determinar la capacidad de dos generaciones de nuevas neuronas cercanas o alejadas temporalmente, para separar patrones de actividad neuronal relacionada a información temporal. Esto es para evaluar la hipótesis de que las nuevas neuronas contribuyen a la separación de patrones de información temporal (Aimone, et. al., 2006). 3) finalmente el tercer objetivo, busca evaluar una novedosa propuesta que sugiere que dadas las características de escasez del código en el giro dentado, las nuevas neuronas contribuyen particularmente en el procesamiento de información mnémica remota y no reciente (Weisz y Argibay, 2009). Esto lo resolveremos mediante la evaluación de la respuesta de una generación completa de nuevas neuronas ante pruebas de memoria de reconocimiento de objetos remotas o recientes. Este proyecto contribuirá con importantes resultados que permitirán esclarecer las controversias y nos ayudaran a determinar con mayor precisión el papel funcional de las nuevas neuronas en el procesamiento de información episódica en el hipocampo.

El presente proyecto cuenta con una poderosa estrategia metodológica y un marco teórico debidamente actualizado, no solo con los más recientes resultados de estudios biológicos, sino también con el resultado de modelos computacionales que han evolucionado en los últimos años y que consideran una visión amplia del funcionamiento de la red neuronal hipocampal. _x000D_ _x000D_ La estrategia metodológica con la que contamos nos permite estudiar las condiciones en las que las nuevas neuronas granulares, que nacen en el hipocampo adulto, responden a la conducta y nos permite identificar con precisión los grupos de células que participan en dicha respuesta (Guzowski, et al, 1999; Vazdarjanova, et al., 2002; Petrovich, et al., 2004; Ramírez-Amaya, et al., 2005). Utilizaremos un modelo conductual sencillo, que consiste en exploración espacial simple y por primera vez, probaremos con una estrategia conductual que nos permita evaluar la ejecución de los animales en una prueba de memoria. Se utilizan técnicas histológicas modernas que permiten la detección en el mismo tejido de hasta 4 diferentes marcadores, visualización de la co-localización de las marcas es altamente confiable con el uso del microscopio confocal y la captura de amplias zonas del sistema nervioso se hace más ágil mediante el uso del sistema Mosaic X en el Apotome. El sistema de análisis de imágenes confocales es riguroso y sistemático._x000D_ _x000D_ El marco de referencia teórico plantea que la información la representamos en patrones de actividad neuronal que se establecen en grupos específicos de neuronas, la cuales llevan a cabo modificaciones en la comunicación con el resto de la red neuronal para estabilizar la respuesta del ensamble o grupo de neuronas que representa la información y la mantiene en lo que denominamos memoria a largo plazo (Hebb, 1949). El concepto de plasticidad neuronal en las neurociencias cognitivas se refiere a las modificaciones que hacen las neuronas en la comunicación con el resto de la red para estabilizar el ensamble y que la información pueda mantenerse a largo plazo. Se tiene claro que existen muchas maneras de modificar esta comunicación, desde cambios en la eficiencia de la comunicación sináptica, cambios en la estructura de los contactos sinápticos, cambios en la arquitectura de las dendritas y los axones, hasta la inclusión y eliminación de neuronas (Chklovskii, et al., 2004; Abrous, et al., 2005; Ramírez-Amaya, et al., 2001). _x000D_ _x000D_ Entre los participantes en el concierto celular que subyace a la plasticidad neuronal que permite la estabilización de los ensambles, el gen de expresión inmediata Arc es un actor principal. Por ello los avances que se den en el presente proyecto y en general en esta línea de investigación nos permitirá entender si las nuevas células que nacen en el hipocampo de la rata adulta se hacen parte de los ensambles de células plásticas que representan la información para mantenerla en la memoria episódica a largo plazo y las condiciones tanto biológicas como conductuales en las que esto ocurre._x000D_ _x000D_ El objetivo general del presente proyecto es estudiar el papel de las nuevas células granulares en el procesamiento de información episódica, problema de alta relevancia científica, tanto para entender la función de la neurogenesis en el cerebro adulto, como para entender en general los problemas del código neural en el sistema nervioso en central dada la capacidad de análisis que actualmente se tiene respecto a la función hipocampal, lo que puede servir como modelo de funcionamiento de las redes neuronales en general._x000D_ _x000D_ _x000D_ Referencias Contribución:_x000D_ _x000D_ Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. (2005). Adult neurogenesis: from precursors to network and physiology. Physiol Rev 85(2):523-69._x000D_ Chklovskii DB, Mel BW, & Svoboda K. (2004) Cortical rewiring and information storage. Nature 431: 14 782-788._x000D_ Guzowski JF, McNaughton BL, Barnes CA, Worley PF (1999) Environment-specific expression of the immediate-early gene Arc in hippocampal neuronal ensembles. Nat Neurosci 2:1120-1124._x000D_ Petrovich GD., Peter C. Holland, and Michela Gallagher (2004) Amygdalar and Prefrontal Pathways to the Lateral. Hypothalamus Are Activated by a Learned Cue That Stimulates Eating. J Neurosci, 25:8295– 8302._x000D_ *Ramírez-Amaya V, Balderas I, Sandoval J, Escobar ML, Bermudez-Rattoni F. (2001) Spatial long-term memory is related to mossy fiber synaptogenesis. J Neurosci. 15;21(18):7340-8._x000D_ *Ramírez-Amaya V, Vazdarjanova A, Mikhael D, Rosi S, Worley PF, Barnes CA. (2005) Spatial Exploration-Induced Arc mRNA and Protein Expression: Evidence for Selective, Network-Specific Reactivation. J Neurosci 25:1761 -8._x000D_ Vazdarjanova A, McNaughton BL, Barnes CA, Worley PF, Guzowski JF (2002) Experience-dependent coincident expression of the effector immediate-early genes arc and Homer 1a in hippocampal and neocortical neuronal networks. J Neurosci 22:10067-10071._x000D_