Un factor decisivo en el desarrollo de los tumores del cuello cérvico uterino lo constituyen las infecciones persistentes con Virus de Papiloma Humano de Alto Riesgo (VPH-AR); sin embargo, la mayoría de estas infecciones son transitorias y no se desarrollan en cáncer. El VPH-16 se asocia con alrededor de 50 – 60% de los tumores cérvico-uterinos, lo que evidencia su importancia. Es un virus de ADN circular, de doble cadena, sin envoltura y de aproximadamente 8 Kb. El genoma viral se divide en tres regiones: las región temprana, que incluye seis genes que codifican para proteínas implicadas en la replicación del genoma viral, la regulación transcripcional y la transformación celular; la región tardía, que abarca dos genes que codifican para las proteínas de la cápside, y la región larga de control (LCR), donde se encuentran el origen de replicación, el promotor temprano y sitios de unión para diferentes factores de transcripción._x000D_ Los mecanismos epigenéticos son heredables y controlan la expresión génica sin alteración alguna de la secuencia nucleotídica del ADN, e incluyen: metilación del ADN, modificaciones postraduccionales de las histonas y remodelación de los complejos que configuran la cromatina, así como el procesamiento alternativo de transcritos (splicing). Uno de los mecanismos epigenéticos más estudiados es la metilación del ADN, que regula tanto la expresión de genes celulares como virales mediante la introducción de grupos metilo en los residuos de citosinas en dinucléotidos CpG. La metilación del ADN es mediada por distintas DNA metiltranferasas (DNMTs): La DNMT1 es responsable del mantenimiento de los patrones de metilación; Las DNMT3a y 3b estan implicadas en la generación de nuevos patrones de metilación (DNMTs de novo); La DNMT2 tiene una actividad limitada, y la DNMT3L carece de actividad enzimática per se, pero estimula la actividad de las DNMT3a y 3b._x000D_ Se sabe que en diversos procesos carcinogénicos humanos hay sobreexpresión de las DNMTs, y que el genoma celular se encuentra globalmente hipometilado, aunque se han identificado zonas de hipermetilación; además, se requiere de mejores marcadores de progresión oncogénica del cáncer cérvico-uterino, que los disponibles a la fecha. Por ello, nos proponemos determinar qué tipo de relación existe entre la expresión de las DNA metiltransferasas 1, 3a y 3b y a) el patrón global de metilación celular; b) la metilación de regiones promotoras de genes específicos, y c) la metilación de los genes del VPH tipo 16, en muestras de lesiones premalignas y de cáncer cérvico-uterino asociadas con el VPH-16._x000D_ Colateralmente pretendemos probar experimentalmente el estado de metilación particular de la única isla de CpGs que hemos identificado. Con base en un análisis teórico preliminar, esperamos que la mayoría de los sitios CpG de la isla se encuentren metilados._x000D_

No obstante que hay una vacuna contra los principales tipos de VPH de alto riesgo, su efecto (en la forma de disminución en la incidencia de cáncer cérvico-uterino) se hará evidente en alrededor de 15 años, en los países que han implementado la vacunación masiva. Este retraso se debe a que la edad de vacunación recomendada es entre 10 y 16 años y el cáncer cérvico uterino afecta a mujeres de más de 25 años. _x000D_ En los países en vías de desarrollo la vacunación masiva es incosteable y no se prevé una disminución tan aparente en la incidencia de este tipo de cáncer, en el mismo plazo; por ende, persiste la necesidad de identificar mejores marcadores de progresión del proceso de carcinogénesis, que los que se logran mediante el examen morfológico (Papanicolaou) o por detección de los tipos de VPH de alto riesgo._x000D_ En diversos procesos carcinogénicos humanos, como por ejemplo de pulmón, hígado y mama, se ha documentado la sobre expresión de DNMTs, respecto del mismo tipo de tejido normal, y en particular la sobre expresión de DNMT 1 en los tumores cancerosos del cuello cérvico-uterino, por lo que nos proponemos probar qué relación existe entre la expresión de las DNMts (de mantenimiento y de novo) y a) la metilación global del genoma celular; b) la metilación de zonas específicas del genoma celular, y c) la metilación del genoma del VPH tipo 16, en muestras premalignas, de tumores y de tejidos normales del cuello cérvico uterino, con la expectativa de fundamentar su uso como marcadores de progresión._x000D_ En otro contexto, cabe enfatizar que la identificación de mecanismos epigenéticos que actúan sobre los ADN celular y viral, en mujeres infectadas con VPH-16 (que se asocia con cerca de 50% de los cáncerres cérvico-uterinos), puede coadyuvar a la obtención de un panorama más completo de la historia natural de la infección viral y su relación con la adquisición de anormalidades celulares epiteliales progresivas.