En la literatura se ha descrito que la angiotensina II (Ang II) favorece la hipertensión, la hipertrofia y la hipersensibilidad, así como la expresión de los receptores alfa1-adrenérgicos (alfa1-ARs) en células de músculo liso vascular de la rata; aunque también en nuestro grupo se ha reportado que en las ratas hipertensas (SHR), que expresan en la vasculatura el alfa1D-AR, se ha relacionado a este receptor con la génesis y/o el mantenimiento de la hipertensión; además, en ratones KO del receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR-/-), que tienen valores elevados de Ang II en sangre, hipertensión e hipersensibilidad vascular, el tratamiento con captopril disminuye la hipertensión, la expresión de alfa1D-AR en la vasculatura y revierte la hipersensibilidad vascular. Así, sugerimos que la alta concentración de Ang II favorece la expresión de alfa1D-AR vasculares, y que estos receptores pueden mediar de manera indirecta las acciones de la hormona: hipertrofia e hipersensibilidad vascular. Para demostrar esta hipótesis, utilizaremos diferentes modelos experimentales y evaluar la comunicación entre ambos sistemas (Ang II-alfa1-ARs), midiendo la expresión y la función de los alfa1-ARs, en particular el alfa1D-AR, y su contribución en el desarrollo de hipertrofia vascular (efecto pro-hipertensivo de Ang II). Utilizaremos las siguientes estrategias experimentales: 1) Determinar la respuesta presora producida por Ang II, por pletismografía, en ratas con y sin infusión con Ang II y con tratamientos: losartán (antagonista AT1) o BMY 7378 (antagonista alfa1D-AR). 2) Determinar la respuesta contráctil, por estimulación de los alfa1-ARs en las arterias aorta y caudal de ratas Wistar con y sin infusión con Ang II, y tratados con BMY 7378 o losartán. 3) Determinar el efecto de Ang II sobre la expresión de los alfa1-ARs en arterias aorta y caudal de ratas con y sin Ang II, y tratados con BMY 7378 o losartán, por Western Blot y RT-PCR. 4) Identificar, por análisis histológico, la probable hipertrofia vascular en las arterias aorta y caudal de ratas con y sin Ang II, y tratados con BMY 7378 o losartán. 5) Determinar la concentración plasmática de Ang II y sus metabolitos, Ang III, Ang IV y Ang 1-7 durante y después de la infusión. 6) Determinar el efecto de la Ang II, sobre la expresión de ARNm y proteína de los alfa1-ARs, en cultivos primarios de células de músculo liso vascular (CMLV), de aortas de ratas SHR y WKY. 7) Determinar la vía de señalización de Ang II en la generación de hipertrofia en músculo liso, vía “cross talk” con los alfa1D-AR, en células aisladas de aortas de ratas WKY y SHR, midiendo la movilización de calcio intracelular como una respuesta funcional a la estimulación de receptores. Al final de este proyecto pretendemos, publicar 2-3 artículos originales, en revistas de hipertensión o farmacología con arbitraje estricto, asistiremos a 2-3 congresos (nacionales e internacionales) y graduaremos a 2 estudiantes de maestría y esperamos reclutar alumnos de licenciatura y posgrado conforme avancemos en el proyecto._x000D_ _x000D_

La hipertensión arterial es una enfermedad que constituye un grave problema de salud pública y una de las mayores preocupaciones de los sistemas de salud en prácticamente todos los países del mundo. Las cifras relativas del número de hipertensos en el mundo varía de acuerdo al país en donde se haya hecho la encuesta; sin embargo, los resultados de las encuestas indican que la prevalencia de la hipertensión arterial oscila entre el 10 y el 20% de la población total. Por otra parte, se ha demostrado que en los casos en la hipertensión arterial no es controlada de manera adecuada, suele terminar en una serie de complicaciones como la insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica, arritmias cardíacas, insuficiencia renal y accidente vascular cerebral o periféricos, complicaciones que ponen en riesgo la vida del paciente. Un aspecto particularmente interesante es varios estudios clínicos y experimentales han mostrado la interacción entre el SRA y el sistema nervioso simpático, y se ha sugerido que esta comunicación funciona como un mecanismo de regulación fisiológica, pues existen evidencias que sugieren que los dos sistemas tienen efectos uno sobre otro en la vasculatura periférica y en el sistema nervioso central (68). En este sentido, desde hace tiempo se sabe que la Ang II facilita la neurotransmisión de terminales nerviosas presinápticas (69,70) y se ha reportado que incrementa la frecuencia y la contractilidad cardiacas, al aumentar el tono simpático, es decir, a nivel presináptico se facilita la liberación de noradrenalina (18). Por otro lado, en la vasculatura se ha mostrado la relación entre SRA y las vías adrenérgicas periféricas, así como su participación en la génesis de la hipertensión; por ejemplo, en ratas SHR aumenta la cantidad de alfa1-ARs y receptores AT1 en la vasculatura en etapas prehipertensivas (53). Otros estudios mostraron que la infusión continua de Ang II durante 2 semanas aumenta la presión arterial y hay un incremento en la síntesis de DNA en VSMCs además, observaron que el efecto era depende de estimular los alfa1-ARs, ya que la prazosina bloqueó la mitogénico producido por Ang II (54). También, se ha reportado que al estimular VSMCs con Ang II incrementa el contenido de proteína y la síntesis de novo de alfa1D-AR (55), sugiriendo que estos dos sistemas se comunican entre si (“cross talk”), y que estos eventos se asocien con crecimiento y proliferación celular que favorezcan la génesis de la hipertensión. Sin embargo, no solo Ang II está relacionada con procesos proliferativos, pues existen evidencias que sugieren que el sistema nervioso simpático, a través de los 1D-AR ejercen efectos tróficos sobre VSMCs y que podrían contribuir en la patogénesis de la hipertrofia vascular (56,65). Todas estas evidencias sugieren que Ang II y el receptor alfa1D-AR podrían estar implicados de manera conjunta durante la hipertensión, ya que niveles elevados de Ang II parecen facilitar este padecimiento a través de la expresión de receptores alfa1D-AR vasculares, los cuales pueden estar mediando hipertrofia e hipersensibilida en la vasculatura (59), además la evidencia muestra este receptor a nivel vascular está involucrado en la génesis y/o el mantenimiento de la hipertensión, pues se han encontrado en varias arterias de ratas SHR e hipertensas renales (33-35,45,51), y se expresa de manera funcional antes de que se establezca la hipertensión (40). _x000D_ Por otro lado, a pesar de es bien conocido el papel del SRA en el control cardiovascular y la mayoría de los efectos tanto fisiológicos como patológicos se han atribuido preferentemente a la Ang II; sin embargo actualmente sabemos que la Ang II no es el único componentes activo del sistema, ya que se han identificado nuevas enzimas como las aminopeptidasas A, aminopeptidasa N, la endopeptidasa neutra y la ECA2, que participan en la degradación de Ang II y producen metabolitos activos como la Ang III, Ang IV y Ang 1-7, q al estimular a sus receptores específicos producen efectos similares o distintos a los producidos por Ang II (31), de manera que posiblemente alguno de estos metabolitos pudieran también estar involucrado en el desarrollo de la hipertensión._x000D_ Estos datos y otros sugieren que los sistemas Ang II y los receptores adrenérgicos alfa1 pueden influenciarse mutuamente en el desarrollo de la hipertensión, de manera que este estudio aportará información valiosa sobre los mecanismos involucrados en el desarrollo de esta patología y de las complicaciones vasculares asociadas, de manera que permita en un futuro diseñar o proponer nuevas estrategias farmacológicas para el tratamiento de este padecimiento._x000D_ _x000D_ _x000D_ _x000D_ _x000D_ _x000D_