La homeostasis de la glucosa y de los triglicéridos es un mecanismo complejo en el que participan diferentes órganos y tejidos. El hígado, el tejido periférico (músculo/ tejido adiposo) y los islotes pancreáticos, contribuyen en conjunto a esta homeostasis. Anomalías en la homeostasis de la glucosa y de los lípidos son responsables de la intolerancia a la glucosa y la dislipidemia, dos factores que aumentan el desarrollo de diabetes tipo 2 y de enfermedades cardiovasculares, principales causas de muerte en México y en el mundo. El rápido incremento de estas enfermedades hace apremiante el desarrollo de fármacos y estrategias para su prevención y tratamiento. La biotina podría ser usada con estos fines. La biotina es una vitamina del complejo B que además de participar como grupo prostético de las carboxilasas modifica diversas funciones metabólicas y la expresión de genes. Se ha encontrado que concentraciones farmacológicas de biotina reducen la intolerancia a la glucosa y la dislipidemia, sin embargo se conoce poco sobre los mecanismos que participan en este efecto. _x000D_ _x000D_ En estudios previos encontramos que la administración de una dieta conteniendo concentraciones farmacológicas de biotina durante 8 semanas reduce los triglicéridos sanguíneos y produce diversos cambios en tejidos reguladores de la homeostasis de la glucosa y de los lípidos. Comparados con los animales que recibieron la dieta control, los animales que recibieron la dieta con cantidades farmacológicas de biotina disminuyeron en el hígado y en el tejido adiposo el ARNm del factor transcripcional lipogénico SREBP-1c y de enzimas lipogénicas reguladas por éste. También se observaron reducciones en el peso del tejido adiposo. En el islote pancreático encontramos que se producen aumentos en la expresión del ARNm de proteínas que favorecen el funcionamiento del islote y la secreción de la insulina, así como cambios en la estructura de este tejido. En este proyecto proponemos investigar los mecanismos que participan en estos cambios._x000D_ _x000D_ En el islote pancreático planteamos analizar cuál es la participación de la proliferación celular, la apoptosis, la homeostasis a la glucosa, la expresión de la proteína de adhesión NCAM y las redes de F-actina sobre los cambios morfológicos observados en los islotes pancreáticos en respuesta a la dieta conteniendo concentraciones farmacológicas de biotina. También se determinará cómo influyen los cambios observados en el islote sobre la secreción de insulina in vivo._x000D_ _x000D_ En el hígado se determinará la participación de otros factores lipogénicos: LXR-alfa y ChREBP, en los efectos hipotrigliceridemiantes de la biotina. También se evaluará el contenido de xilulosa-5-fosfato, activador del factor transcripcional ChREBP. Se determinará si las disminuciones del ARNm de SREBP-1c y enzimas lipogénicas, observadas en nuestros estudios previos, repercuten el la abundancia de sus proteínas. Igualmente se analizarán cambios en la fosforilación de proteínas claves que participan en la lipogénesis como lo son AMPK y ACC-1. _x000D_ _x000D_ En el tejido adiposo se analizará si el decremento observado en el peso de este tejido y en el factor transcripcional PPAR-gama se encuentra asociado con reducciones en el contenido de triglicéridos en el tejido y con la expresión del ARNm de genes que codifican para proteínas que participan en el almacenamiento de lípidos. Se determinarán los cambios en la abundancia del ARNm y proteica de los factores lipogénicos LXR-alfa y ChREBP. En el suero se analizarán las concentraciones de ácidos grasos. _x000D_ _x000D_ Estos estudios servirán en la generación del conocimiento científico de las bases moleculares mediante las cuales la biotina modifica el metabolismo de carbohidratos y de lípidos. Este conocimiento es necesario para evaluar el uso de esta vitamina en el tratamiento de las dislipidemias y la diabetes, condiciones que causan la muerte de millones de personas en México y el mundo._x000D_ _x000D_ A través del desarrollo de este proyecto se contribuirá en la formación de recursos humanos siendo los experimentos propuestos parte de la Tesis de Doctorado en Ciencia Biomédicas de la QFB Maria Luisa Lazo de la Vega Monroy, y del M. en C. Asdrubal Aguilera Méndez, así como del Doctorado en Ciencias Bioquímicas de Daniel Boone Villa. _x000D_ Los resultados se difundirán en foros académicos y de divulgación. Se espera la publicación de tres artículos de investigación en revistas científicas con arbitraje estricto._x000D_ _x000D_

El conocimiento de la acción de las vitaminas ha permitido un avance sustancial en la comprensión de la regulación diversas funciones biológicas. El mejor ejemplo es el extenso y profundo estudio de las acciones genéticas y mecanismos moleculares de las vitaminas liposolubles (72-75), que ha permitido entender la amplia gamma de funciones en que participan. Ha sido también a través de su estudio que se ha favorecido la comprensión de las acciones y mecanismos reguladores de la expresión de genes (76). El amplio conocimiento generado durante décadas sobre estas vitaminas ha fructificado en el desarrollo de medicamentos para el tratamiento de diversas afecciones (77), entre ellos el tratamiento de diabetes (78). Se conoce poco acerca de las vitaminas hidrosolubles como moduladores genéticos, sin embargo, los ejemplos de sus efectos sobre la expresión de genes van en aumento (79, 80). _x000D_ _x000D_ La biotina es una vitamina del complejo B que a concentraciones farmacológicas reduce la intolerancia a la glucosa y la dislipidemia, sin embargo se conoce poco sobre los mecanismos que participan en este efecto. En estudios previos hemos encontrado que la administración de una dieta rica en biotina reduce las concentraciones de triglicéridos sanguíneos, la expresión de genes lipogénicos, el peso del tejido adiposo. En el islote produce cambios en su estructura y en la expresión del ARNm de proteínas cuya acción es conocida por favorecer sus funciones. En este proyecto proponemos investigar los mecanismos que participan en estos cambios. Estos estudios servirán en la generación del conocimiento científico de las bases moleculares mediante las cuales la biotina en concentraciones farmacológicas modifica el metabolismo de carbohidratos y de lípidos. De igual manera que la investigación de otras vitaminas, el conocimiento de las acciones y mecanismos moleculares de acción de la biotina permitirán sentar las bases moleculares para evaluar su uso, eficacia e inocuidad en el tratamiento de las dislipidemias y la diabetes, condiciones que causan la muerte de millones de personas en México y el mundo.