La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodegenerativo que se caracteriza por la pérdida progresiva de la memoria que concluye en una demencia profunda. Se considera que la EA es la causa más común de demencia en la edad adulta. En los países industrializados es la cuarta causa de muerte. En nuestro país, no se conocen éstas cifras. La EA tiene un carácter multifactorial con factores de riesgo entre los que destacan el envejecimiento, los traumas cráneo-encefálicos y algunos genes (variación alélica para la ApoE). Existe una variante familiar en la que están ligados tres genes: el precursor del amiloide-ß, y las Presenilinas 1 y 2. En contraparte, la EA de tipo esporádico ocupa más del 95 % de los casos reportados. Histopatológicamente, en la EA se observan siempre las mismas lesiones: marañas neurofibrilares (MNFs), placas neuríticas (PNs) y las neuritas distróficas (NDs), independientemente al origen de la enfermedad. Dichas lesiones y el cuadro de demencia son únicas del género humano por lo que no existen modelos animales para el estudio de la neurodegeneración de tipo Alzheimer. El análisis de los cerebros de los pacientes con la EA permite asociar las lesiones características de la enfermedad con las deficiencias cognoscitivas de los pacientes. El desconocimiento total del momento inicial de la enfermedad y el no contar con las herramientas diagnósticas adecuadas, hace aún más difícil el manejo de los pacientes, por lo que, el desarrollar un marcador molecular extra-cerebral que se pueda detectar tempranamente, se hace indispensable. En este sentido, gracias al uso de un conjunto de lectinas (Amaranthus Leucocarpus y Macrobrachium rosenbergii), demostramos cambios postraduccionales en las proteínas involucradas en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Las lectinas gracias a su alta especificidad en el reconocimiento de residuos sacarídicos, tienen la capacidad de unirse e identificar específicamente células microgliales, la microvasculatura y a las neuronas. Aunado a las modificaciones postraduccionales ya descritas para la proteína tau, principal constituyente de las MNFs, hemos descrito que existe una glicosilación anormal de dicha proteína. De la misma forma, los depósitos de la proteína amiloide-ß, constituyente de las PNs, se observan anormalmente glicosiladas, lo que apoya nuestra idea de que estas modificaciones podrían ser parte de los eventos iniciales en la patogénesis de la EA. Resultados preliminares de nuestro grupo sugieren específicamente que, en el cerebro con la EA los patrones específicos de O-glicosilación y de 9-O-acetil-sialilación podrían producir un reordenamiento espacial de las proteínas amiloide-ß y tau. Esto posiblemente, como producto de la deficiencia en la actividad enzimática específica. La glicosilación anormal de la proteína tau, podría explicar un cambio conformacional de dicha proteína, que sería suficiente para desencadenar que, diversas enzimas actúen sobre las proteínas tau y amiloide-ß. Por lo tanto es indispensable conocer la naturaleza de los receptores a dichas lectinas con la finalidad de determinar los posibles mecanismos involucrados en la generación tanto de las MNFs como las PNs. Todos estos datos nos permiten proponer que las lectinas de Amaranthus leucocarpus y Macrobranchium rosenbergii son las primeras herramientas descritas con alta especificidad para observar simultáneamente, las modificaciones postraduccionales de las proteínas tau y amiloide-ß en la EA. Estas lectinas podrían tener un uso potencial en el diagnóstico temprano de la EA.

La EA es un padecimiento de carácter multifactorial en la que se han descrito varios factores de riesgo, entre los que destacan el envejecimiento, los traumas craneo-encefálicos y los genes de riesgo (por ejemplo, la variación alélica para la ApoE). Recientemente, se sugiere también, que el estrés oxidativo podría detonar la neurodegeneración. Lo que ocasiona la producción de especies reactivas de oxígeno, y genera estrés oxidativo. Esto favorece la peroxidación de lípidos, oxidación proteica y daños en el DNA. Existe una variante familiar de la EA en la que están ligados tres genes los cuales son la APPß, y las Presenilinas 1 y 2. En la EA siempre se observan las mismas lesiones, MNFs y PNs de manera independiente a los factores de riesgo o a la herencia particular de un gen. Dichas lesiones y el cuadro de demencia son exclusivas del género humano y no se observan en otras especies animales. Por tal motivo, no existen modelos animales para el estudio de la neurodegeneración del tipo Alzheimer. El hecho de desconocer hasta el momento la causa de la EA hace indispensable que los estudios que se plantean para indagar los mecanismos de la patogénesis de la enfermedad, deban realizarse con tejido cerebral humano. Uno de los principales enfoques que se utilizan para estudiar la EA es el genético. El poder establecer una asociación entre las MNFs y PNs, con la carga genética que se asocia a la EA y el indagar en los nuevos genes que podrían estar involucrados, es uno de los retos más fascinantes en la EA. El análisis de los cerebros de los pacientes con la EA ha permitido asociar las lesiones características de la enfermedad con las deficiencias cognoscitivas de los pacientes. Por otra parte, existen evidencias a este respecto que sugieren que los cerebros de Alzheimer podrían ser capaces de responder también a un proceso regenerativo. Sin embargo, no es claro como y cuales de estos mecanismos se podrían activar para compensar la muerte neuronal progresiva. Uno de estos mecanismos es el de plasticidad cerebral, mecanismo de recuperación neuronal que ha llamado la atención de muchos investigadores. Con el uso de marcadores moleculares se ha logrado acumular información acerca de como progresa la enfermedad y de como el cerebro humano reacciona ante la muerte neuronal masiva. La glicosilación puede actuar como un mecanismo regulador de la hiperfosforilación de la proteína tau. Por lo que, podría existir una relación directa entre la neurotoxicidad del Aß y la disminución de la O-GlcNAc como facilitador de la hiperfosforilación de tau. Si partimos de la idea de que independientemente a la causa de la EA las lesiones son siempre las mismas, es necesario entender entonces los mecanismos por los cuales las proteínas cerebrales se agregan en forma de MNFs y PNs. Hasta el momento, los cambios postraduccionales que se han propuesto en la proteína tau como una etapa inicial de la formación de las MNFs son la hiperfosforilación y la glicosilación. Por otra parte, no se han demostrado cambios postraduccionales en la proteína amiloide-ß que expliquen la formación de las PNs. Recientemente, modificaciones en la glicación de tau (no enzimáticas) han sido asociadas con el estrés oxidativo y se sugiere que estos cambios podrían participar en la fase inicial de la degeneración neuronal. Se ha propuesto que otros cambios enzimáticos en la glicosilación de las proteínas cerebrales podrían ser suficientes para cambiar sus propiedades fisicoquímicas e inducir la muerte neuronal, o adquirir propiedades diversas como en el caso de la proteína prion. Finalmente, el crecimiento neurítico y la presencia del componente neurítico de las PNs por una parte, así como la formación de las MNFs por otra, nos podrían explicar no solo la progresión de la EA y la consecuente muerte neuronal, sino también los mecanismos plásticos en el cerebro, la expresión de los factores neurotróficos y los neurotóxicos que se requieren para la sinaptogénesis aberrante. El estudio de todos estos factores debe hacerse considerando la naturaleza multifactorial de la EA, así como de los genes involucrados que podrían depender de los factores de riesgo asociados. Es por esto, que las alteraciones observadas con las lectinas de ALL y MRL, pueden estar relacionadas con los cambios que se producen en las proteínas del citoesqueleto y con el estrés oxidativo que podría ser uno de los eventos iniciales que llevan a la muerte neuronal en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Por otra parte, el desarrollo de este proyecto ofrecerá la posibilidad de formar a investigadores que puedan contribuir al estudio de la enfermedad de Alzheimer en México.