La interacción entre los sistemas endócrino e inmunitario es uno de los elementos clave que intervienen para mantener la homeostasis de los vertebrados, siendo particularmente imprescindible en los mamíferos. La respuesta inmunológica, como una respuesta homeostática bajo control fisiológico, contribuye al mantenimiento de la integridad de las células corporales y de los tejidos. La comunicación eficiente de estos dos sistemas implica la existencia de vías aferentes y eferentes que constituyen un sistema complejo de retroalimentación. Cuando se producen alteraciones en esta red, se desencadenan patologías que involucran a los diferentes componentes de la misma. Pero los posibles alcances de la red inmunoendócrina como fuente natural de mutuo control en el cumplimiento de las funciones de cada sistema no son aún plenamente reconocidos, ni en sus mecanismos ni en sus consecuencias; mucho menos está clara la razón de su existencia: cumplir una función de más alta jerarquía que las correspondientes a cada sistema por separado. Para poder estudiar el complejo funcionamiento de esta red, utilizaremos como base una estrategia experimental que se ha estudiado ampliamente para el estudio de la cisticercosis, y que además ha resultado muy útil en el estudio de las complejas confrontaciones huésped-parásito, como lo es la que se presenta durante la cisticercosis experimental murina producida por el cisticerco de la Taenia crassiceps. Este parásito causa en los ratones una infección de naturaleza crónica, durante la cual el parásito se multiplica constantemente sin afectar la sobrevivencia del hospedero. Por lo tanto, la relación del parásito con su hospedero, implica la interacción con diversos sistemas orgánicos. Para completar el cuadro biológico de la interacción del parásito con su huésped y entender plenamente la interacción inmunoendocrinológica en las confrontaciones complicadas huésped-parásito es que se plantea el presente proyecto. Nuestras observaciones sugieren que existe un dimorfismo sexual de la respuesta inmunológica, en ésta y en otras infecciones, sin embargo, esto no se encuentra plenamente demostrado. Tampoco se conocen los mecanismos moleculares de la manipulación de la respuesta inmune, a través del cambio de inmunidad Th1/Th2 producido durante la infección crónica en helmintos, en particular la cisticercosis. Por otra parte, la actividad humana, particularmente la industrial, ha traído consigo el incremento en gran variedad de compuestos contaminantes en el medio ambiente. La creciente concentración de este tipo de compuestos se asocia con una mayor exposición tanto del ser humano, como de otras especies silvestres a los mismos. Entre dichos contaminantes, se encuentran los denominados Compuestos Disruptores Endócrinos (CDE). Los CDE pueden presentar actividad estrogénica, anti-estrogénica o anti-androgénica. Estos compuestos son altamente lipofílicos y se almacenan por periodos prolongados en el tejido adiposo. Se ha observado que la exposición materna a CDE durante el embarazo y la lactancia permite su paso al producto a través de la placenta y la leche materna. Estudios epidemiológicos y experimentales han demostrado alteraciones irreversibles en el eje reproductivo como consecuencia de la exposición intrauterina y/o neonatal. _x000D_ Por otra parte, se reconoce la influencia del ambiente hormonal, particularmente de los esteroides sexuales, en la polarización de la respuesta inmunológica hacía humoral (Th2) o celular (Th1). Se acepta que la respuesta inmunológica muestra un dimorfismo sexual que se puede apreciar en el hecho de que ciertas patologías asociadas al sistema inmunológico se presentan preferentemente en un sexo y no en el otro. En diferentes especies de mamíferos incluyendo al humano, las hembras producen mayor cantidad de anticuerpos y tienden a exhibir respuestas inmunes de tipo humoral con mayor intensidad respecto a los machos. También se ha observado la producción de anticuerpos auto reactivos como un fenómeno frecuente en hembras. La incidencia de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis múltiple es significativamente más alta en mujeres en edad reproductiva, lo cual sugiere un papel de los esteroides sexuales, particularmente de los estrogénicos en la respuesta inmunológica. La existencia de una gran cantidad de CDE en el medio ambiente representa un riesgo en la población en general. Parte de la creciente incidencia de cánceres reproductivos que no remiten ante el tratamiento con fármacos antagonistas hormonales podría explicarse por esta exposición. Durante el desarrollo temprano de las gónadas y el cerebro se podría determinar el dimorfismo sexual inmunológico. Más aún la exposición durante el desarrollo temprano puede modificar irreversiblemente la función de los ejes neuroendócrinos. Tales alteraciones se pueden traducir en modificaciones en las concentraciones de hormonas, particularmente de esteroides que pudieran modificar la función de otros sistemas fisiológicos. El sistema inmunológico es mucho más susceptible a la acción de las hormonas femeninas, por lo que la exposición constante a CDE podría representar alteraciones en la polarización de la respuesta inmunológica. Sin embargo es probable que en la etapa temprana del desarrollo, la exposición a testosterona pudiera tener alguna participación en la diferenciación normal del sistema inmunológico del macho. Más adelante en el crecimiento, los patrones de secreción de esteroides sexuales, característicos del desarrollo sexual previo a la pubertad, también podrían tener una influencia determinante en el establecimiento del dimorfismo sexual inmunitario. _x000D_ Las etapas tempranas del desarrollo representan periodos de susceptibilidad a la influencia del ambiente endócrino. La exposición temprana a xenoestrógenos, anti-estrógenos o anti-andrógenos durante periodos tempranos del desarrollo podría incrementar la susceptibilidad del sistema inmune para polarizar la respuestas hacia tipo Th2 o tipo Th1, y por ende modificar la resistencia y/o susceptibilidad a infecciones parasitarias, un fenomeno común en países en vías de desarrollo. _x000D_ Hasta ahora, el estudio de las alteraciones en el sistema inmunológico ocasionadas por los CDE no han sido totalmente documentadas. Sin embargo se ha observado que ratones tratados con DES en el periodo fetal presentan alteraciones a nivel del timo dependientes del sexo66, lo cual sugiere que el sistema inmune es susceptible al ambiente endócrino desde periodos muy tempranos. La exposición a diferentes hormonas, particularmente estrógenos, podría establecer las diferencias inmunológicas entre sexos desde la etapa prenatal. Este proyecto propone determinar los efectos de la feminización, defeminización o la demasculinización del ambiente endócrino, durante los periodos sensibles de la diferenciación sexual, en el establecimiento del dimorfismo sexual de la respuesta ante un reto inmunológico, específicamente en la cisticercosis murina.    _x000D_ _x000D_ _x000D_ _x000D_

CONTRIBUCIÓN DEL PROYECTO EN EL AVANCE DEL CONOCIMIENTO EN SU PROPIA TEMÁTICA Y EN SU ÁREA _x000D_ A pesar de que hemos avanzado mucho en el estudio de la relación huésped-parásito, todavía existen varias preguntas por contestar, para completar el cuadro biológico de la interacción del parásito con su huésped y entender plenamente la interacción A la fecha, nadie ha demostrado que exista un dimorfismo sexual de la respuesta inmunológica, ni en cisticercosis, ni en otras infecciones. Tampoco se conocen los mecanismos moleculares de la manipulación de la respuesta inmune, a través del cambio de inmunidad Th1/Th2 producido durante la infección crónica en cisticercosis, y en otras infecciones. Es por lo anterior que el estudiar si los compuestos disruptores endocrinos pueden dirigir el tipo de respuesta inmunológica dependiendo de su concentración en el organismo, y por lo tanto la resistencia y/o susceptibilidad a la cisticercosis murina, nos ayudará a determinar si el sistema inmunológico es dependiente del medio endócrino en el que se encuentra, o se diferencia al de macho o hembra desde un inicio durante el desarrollo ontogénico. Estos puntos los podemos esclarecer experimentalmente, y de ésta forma avanzar más en el conocimiento de todos los factores biológicos del huésped encargados de controlar o facilitar la infección. Si existe la regulación de la respuesta inmunológica por esteroides sexuales durante la infección, ¿ésta se produce por qué existe una modulación diferencial de los receptores a los mismos en células inmunitarias, o por qué se afecta directamente el funcionamiento de éstas por mecanismos no mediados por receptor? Por otra parte el estudio de la interacción inmunoendócrina durante la cisticercosis es de relevancia no sólo en el contexto de la infección, sino en lo que respecta a varias infecciones parasitarias, como malaria y toxoplamosis, además de diversas enfermedades autoinmunes en las cuales existe susceptibilidad asociada al sexo (ej. artritis reumatoide deformante o lupus eritematoso). El conocer los factores involucrados en el control del funcionamiento de la red de comunicación inmunoendócrina puede producir información que se puede utilizar para desarrollar nuevos tratamientos y/o incrementar la capacidad de vacunas contra diversas parasitosis, e inclusive sería útil en la inmunidad de transplantes. Los resultados encontrados durante este proyecto pueden ayudarnos a entender de manera más fina el desarrollo del funcionamiento de la red de comunicación inmunoendócrina durante una infección parasitaria, y a considerar factores no estudiados antes en la patología de las mismas en el hospedero._x000D_ _x000D_ JUSTIFICACIÓN _x000D_ La existencia de una gran cantidad de CDE en el medio ambiente representa un riesgo en la población en general. Parte de la creciente incidencia de cánceres reproductivos que no remiten ante el tratamiento con fármacos antagonistas hormonales podría explicarse por esta exposición. Durante el desarrollo temprano de las gónadas y el cerebro se podría determinar el dimorfismo sexual inmunológico. Más aún la exposición durante el desarrollo temprano puede modificar irreversiblemente la función de los ejes neuroendócrinos. Tales alteraciones se pueden traducir en modificaciones en las concentraciones de hormonas, particularmente de esteroides que pudieran modificar la función de otros sistemas fisiológicos. El sistema inmunológico es mucho más susceptible a la acción de las hormonas femeninas, por lo que la exposición constante a CDE podría representar alteraciones en la polarización de la respuesta inmunológica. Sin embargo es probable que en la etapa temprana del desarrollo, la exposición a testosterona pudiera tener alguna participación en la diferenciación normal del sistema inmunológico del macho. Más adelante en el crecimiento, los patrones de secreción de esteroides sexuales, característicos del desarrollo sexual previo a la pubertad, también podrían tener una influencia determinante en el establecimiento del dimorfismo sexual inmunitario. _x000D_ Las etapas tempranas del desarrollo representan periodos de susceptibilidad a la influencia del ambiente endócrino. La exposición temprana a xenoestrógenos, anti-estrógenos o anti-andrógenos durante periodos tempranos del desarrollo podría incrementar la susceptibilidad del sistema inmune para polarizar la respuestas hacia tipo Th2 o tipo Th1. _x000D_ Hasta ahora, el estudio de las alteraciones ocasionadas por los CDE no han sido totalmente documentadas. Sin embargo se ha observado que ratones tratados con DES en el periodo fetal presentan alteraciones a nivel del timo dependientes del sexo66, lo cual sugiere que el sistema inmune es susceptible al ambiente endócrino desde periodos muy tempranos. La exposición a diferentes hormonas, particularmente estrógenos, podría establecer las diferencias inmunológicas entre sexos desde la etapa prenatal. _x000D_ Este proyecto propone determinar los efectos de la feminización, defeminización o la demasculinización del ambiente endócrino, durante los periodos sensibles de la diferenciación sexual, en el establecimiento del dimorfismo sexual de la respuesta ante un reto inmunológico, específicamente en la cisticercosis murina.    _x000D_