La alta incidencia de enfermedades autoinmunes e inflamatorias como diabetes tipo 1 (T1D), esclerosis múltiple (MS), enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis y asma, es común en países desarrollados. Todas ellas relacionadas con respuestas inmunes exacerbadas. Tal incidencia de autoinmunidad sobrepasa el asociarlo solo a causas genéticas, de manera que se ha enfocado la atención en posibles disparadores medioambientales. Considerando que el sistema inmune se ha desarrollado bajo una presión de constante exposición a agentes patógenos, entre ellos los helmintos que permanecen por periodos prolongados en el hospedero, ha surgido con más fuerza en los últimos años la Hipótesis de la Higiene, que en su forma más simple sugiere que la mejoría en la sanidad y el amplio uso de antibióticos y antiparasitarios en países desarrollados ha facilitado la función del sistema inmune, quitándole la presión de responder constantemente a diferentes patógenos, contribuyendo así al desarrollo de respuestas exacerbadas y auto-reactivas. Estudios epidemiológicos muestran una dicotomía entre la distribución de desordenes autoinmunes o inflamatorios y regiones dónde existe una presencia constante e importante de infecciones por helmintos. _x000D_ La T1D, la MS y la colitis (IBD) se asocian a una fuerte respuesta inflamatoria contra diferentes tejidos, células o proteínas del propio huésped, como las células beta productoras de insulina del páncreas, la mielina en el sistema nervioso central y la mucosa intestinal, respectivamente. Diferentes estudios han correlacionado a éstas con una respuesta inflamatoria predominante tipo Th1 y Th17, asociada a macrófagos clásicamente activados y a células dendríticas (DCs) proinflamatorias que junto con linfocitos CD4 y CD8 infiltran los diferentes tejidos causando daño. En contraste, una respuesta anti-inflamatoria se deduce como protectora._x000D_ Los helmintos han desarrollado mecanismos complejos para evadir y modular la respuesta inmune. Inducen anergia, respuestas anti-inflamatorias, citocinas Th2, IgE, Tregs y macrófagos que presentan un fenotipo diferente conocidos como Macrófagos Alternativamente Activados (AAMo), los cuales expresan marcadores de membrana como CD23, receptor de manosa, CCR5, PD-L1 y PD-L2 que inhiben la proliferación de linfocitos T, así como un incremento en la expresión de FIZZ1, YM1 y arginasa-1. _x000D_ Gracias a 2 apoyos previos de PAPIIT, hemos encontrado que la infección con el cestodo Taenia crassiceps es capaz de modular la respuesta inmune y la susceptibilidad a otras infecciones así como a enfermedades autoinmunes. Esta infección induce AAMo que inhiben la proliferación de linfocitos a través de la vía PD-L’s. Por otro lado, antígenos derivados de este helminto cuando son inyectados en animales sanos favorecen una respuesta tipo Th2 e inducen AAMo, sugiriendo que no es necesaria la presencia del parásito completo para la inmunomodulación. En este proyecto determinaremos si los productos excretados-secretados de T. crassiceps (TcES), los cuales tenemos parcialmente caracterizados, pueden atenuar o inhibir el desarrollo y/o inicio de enfermedades autoinmunes como T1D, MS y colitis. Se determinará el mejor tratamiento (dosis, vía de administración) con TcES que pueda modular el desarrollo de estas enfermedades y se identificarán moléculas parasitarias, posibles células blanco y receptores involucrados. _x000D_

PLANTEAMIENTO y CONTRIBUCIÓN DEL PROYECTO.- Los modelos propuestos son EAE un modelo de MS, en cual hay una fuerte respuesta autoinmune contra la mielina que genera un infiltrado inflamatorio en la médula espinal que lleva a la parálisis del ratón y en su caso en humanos. Esta ampliamente probado que la EAE es dependiente de la presencia de altos niveles de TNF-a, IL-17 e IFN-g; citocinas que hemos probado inhibe la infección con T. crassiceps. El otro modelo propuesto es la T1D enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción de células beta pancreáticas donde también existe un fuerte infiltrado inflamatorio en este caso al páncreas. Finalmente se propone un modelo de colitis utilizando dodecil sulfato de sodio (DSS), un modelo ampliamente aceptado que refleja el proceso inflamatorio observado en algunas enfermedades inflamatorias intestinales. Cabe mencionar que los tres modelos los tenemos actualmente montados en el laboratorio. Así que ahora en lugar de primero infectar a nuestros animales y luego inducir la enfermedad (efecto “profiláctico”), nosotros planteamos intervenir durante el inicio y desarrollo de la enfermedad autoinmune o inflamatoria con la inyección de diferentes dosis de TcES, una vez identificadas las mejores dosis se empleará un sistema de liberación permanente del TcES a través del uso de minibombas que liberan cierta cantidad de liquido cada determinado tiempo, de modo que no es necesario manipular tanto a los animales y la droga, en nuestro caso el TcES, se mantienen en concentraciones constantes en el hospedero. Se pretende también asilar e identificar los productos de TcES con más actividad antiinflamatoria y utilizarlos en las mismas enfermedades de tal manera que podamos contrastar el efecto del conjunto de moléculas de TcES con el efecto de moléculas aisladas._x000D_ Al finalizar el proyecto se generará información nueva y de gran impacto en el área, sobre todo el papel fundamental que juegan los productos excretados/secretados por el metacestodo de T. crassiceps, en la modulación de la respuesta inmune y en el inicio de una respuesta antiinflamatoria que puede ser aprovechada en el tratamiento alternativo de enfermedades autoinmunes inflamatorias como EAE, T1D y colitis. Además, los resultados aportaran información sobre los mecanismos de supresión de respuestas proinflamatorias por TcES, así como la posible identificación de las moléculas presentes en tales productos, sus receptores y vías de señalización parciales. Los resultados finales ayudarán a entender los mecanismos de evasión utilizados por el helminto T. crassiceps y aportarán información útil para el desarrollo de inmunomoduladores._x000D_