La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune caracterizada por una fuerte respuesta inflamatoria contra las células  productoras de insulina del páncreas. Se calcula que anualmente unos 65.000 niños menores de 15 años desarrollan diabetes tipo 1 en todo el mundo (ATLAS Diabetes 2003). La enfermedad sigue dos etapas principales: la insulitis, en la cual, una mezcla de leucocitos invaden los islotes de Langerhans; y la diabetes, en la que una gran cantidad de células beta son destruidas y el páncreas no puede producir la suficiente insulina para controlar los niveles de glucosa en sangre. Para el desarrollo de la enfermedad, se requiere de una fuerte susceptibilidad genética, factores ambientales y desregulación de la respuesta inmune. En la diabetes tipo 1, los macrófagos clásicamente activados y las células dendríticas son las primeras células que aparecen en la periferia de los ductos pancreáticos y en los islotes de Langerhan. Estas células son, en conjunto con los linfocitos, las que inducen peri-insulinitis, insulitis, y también contribuyen a la muerte de las células β productoras de insulina, a través de la liberación de óxido nítrico y peróxido, además de citocinas pro-inflamatorias. Estudios recientes en los modelos animales con diabetes espontánea autoinmune han revelado que los factores ambientales (particularmente agentes microbianos) pueden promover o proteger contra el desarrollo de la enfermedad. Por otro lado, los helmintos parásitos son un grupo importante de organismos que infectan innumerables hospederos. Muchos de ellos han desarrollado mecanismos complejos para evadir y modular la respuesta inmune de sus hospederos. Los helmintos inducen anergia inmune y una respuesta anti-inflamatoria hacia Th2 y producción de IgE. Avances recientes sobre las capacidades inmunoreguladoras de las infecciones por helmintos sugieren que los macrófagos tienen un papel central, ya que presentan un fenotipo diferente cuando el hospedero se expone a una infección crónica con helmintos, denominados Macrófagos Alternativamente Activados (AAMo) y/o supresores. Dicha población de AAMo aparece durante las primeras semanas de infección, expresan algunos marcadores de membrana como CD23 y CCR5, así como un incremento en la expresión de algunos genes, conocidos como marcadores de un estado de activación alterna como son FIZZ1, YM1 y arginasa 1, así como moléculas conocidas por inducir señales negativas sobre linfocitos activados, como son PD-L1 y PD-L2, cuyo efecto es inhibir la proliferación de los linfocitos y la secreción de citocinas. La hipótesis de la higiene propone que la exposición a microbios u otros patógenos y sus productos durante las diferentes etapas de la vida promueven un tipo de respuesta inmune innata que suprime la autoinmunidad. Estudios en diferentes sistemas experimentales de la diabetes tipo 1 espontánea o inducida han correlacionado a esta enfermedad con una respuesta inflamatoria predominante tipo Th1 y Th17, asociada a macrófagos activados. En contraste, una respuesta inmunológica anti-inflamatoria se deduce como protectora. Nosotros, a través de 2 diferentes apoyos PAPIIT, hemos encontrado que la infección por el cestodo Taenia crassiceps es capaz de modular la respuesta inmune y susceptibilidad a otras infecciones, así como la capacidad de sus antígenos de favorecer una respuesta tipo Th2 a antígenos heterólogos cuando se inyectan simultáneamente. Adicionalmente, hemos encontrado una población de macrófagos que sufre cambios drásticos con dicha infección a los que se les conoce como macrófagos alternativamente activados y cuya actividad principal en este modelo es la de inhibir la proliferación de linfocitos a través de la vía PD-L’s. Por otro lado, antígenos derivados de este helminto cuando son inyectados en animales sanos inducen una población de macrófagos con características similares, sugiriendo que no es necesaria la presencia del parásito completo y/o vivo para el desarrollo de macrófagos alternativamente activados. En este proyecto la idea es tomar ventaja de la sobresaliente actividad moduladora del sistema inmune que genera la infección con T. crassiceps y sus antígenos derivados (extractos y/o secretados-excretados in vitro), en prevenir o atenuar (primero) el desarrollo y/o inicio de la una enfermedad autoinmune como la diabetes tipo 1, y (segundo) determinar si el tratamiento con antígenos derivados del parásito pueden modular el desarrollo de esta enfermedad una vez que se ha generado. Esperamos que la infección por Taenia crassiceps y/o la inyección de sus antígenos genere macrófagos con fenotipo de AAMo los cuales podrían modular las citocinas proinflamatorias asociadas a la T1DM y evitar la infiltración de linfocitos al páncreas a través de la inhibición de su proliferación, además de inducir una respuesta anti-inflamatoria. Lo anterior podría asociarse a un menor daño en el páncreas y menor incidencia de T1DM. Nuestro objetivo primordial es establecer el papel que juegan los macrófagos alternativamente activados (AAMo) inducidos por el céstodo Taenia crassiceps y sus antígenos en la inmunopatogénesis y susceptibilidad de la Diabetes Mellitus tipo1 (T1DM).

La modulación de la respuesta inmune por diferentes patógenos y su posible asociación a agravar, favorecer o disminuir otras infecciones o patologías ha tomado gran auge en los últimos años, los hallazgos se han agrupado dentro de la Hipótesis de la Higiene, la cual inicialmente se postuló para explicar la correlación inversa entre la incidencia de infecciones y el aumento de las enfermedades alérgicas, principalmente en los países desarrollados. Últimamente la Hipótesis de la Higiene se ha ampliado para incorporar también a las enfermedades autoinmunes en general. Entre los diversos agentes infecciosos que pudieran participar en el concepto de ésta hipótesis, particular interés se ha puesto en las infecciones por helmintos, dadas las propiedades inmuno-regulatorias comunes (mencionadas en el proyecto). Este interés en la Hipótesis de la Higiene proviene de que en las últimas 2 décadas se ha reportado un incremento notable en la incidencia de enfermedades inflamatorias autoinmunes en países desarrollados, entre las cuales sobresalen la esclerosis múltiple (MS), la diabetes tipo 1 (T1D), la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. Obviamente en esos países existen mejores condiciones de higiene y sanidad y por lo tanto hay una mucha menor exposición a agentes infecciosos como los helmintos. Lo anterior ha sido documentado también entre zonas urbanas bien desarrolladas y zonas rurales. Este proyecto plantea la oportunidad de aprovechar el conocimiento que tenemos en la inmunoregulación por el céstodo T. crassiceps para estudiar su efecto en respuestas inmunes dañinas para el huésped. El tema de la modulación de la respuesta inmune por helmintos y su posible aplicación en enfermedades autoinmunes es un tema de actualidad en el área de la inmuno-parasitología. Aquí nosotros, a diferencia de otros grupos en el mundo, tenemos la ventaja de poseer un modelo confiable, con alta capacidad de reproducción del parásito y su inocuidad. Además planteamos el estudio específico de una población celular (aaMos) y las posibles moléculas involucradas en la inmunomodulación de la T1D, contrario a estudios anteriores donde se estudia sólo la respuesta tipo Th1/Th2 global, sin proponer las posibles células involucradas. Además, este modelo de autoinmunidad es pionero en México. Finalmente, el proyecto también plantea la obtención y caracterización de antígenos derivados de T. crassiceps para su evaluación en la inmunoregulación en la T1D, aspecto que no ha sido ampliamente abordado por investigadores de otros países.