SÍNTESIS DEL PROYECTO_x000D_ _x000D_ La progesterona (P4) participa en la regulación de la proliferación y la invasividad de diversos tumores a través de distintos mecanismos, siendo uno de los más importantes el mediado por su receptor intracelular (RP) que es un factor de transcripción regulado por ligando. El RP presenta dos isoformas (RP-A y RP-B) codificadas por el mismo gen pero con diferente patrón de expresión, función y regulación._x000D_ _x000D_ Los astrocitomas pertenecen al grupo de tumores de células gliales, se originan de los astrocitos y constituyen las neoplasias cerebrales primarias más comunes y agresivas en humanos, representando el 45% de todos los tumores del Sistema Nervioso Central, sin que se cuente en la actualidad con una terapia eficiente que detenga el crecimiento tumoral y mejore la calidad de vida de los pacientes. _x000D_ _x000D_ En nuestro laboratorio determinamos el efecto de la P4 y del RU486, antagonista del RP, sobre el crecimiento de dos líneas celulares derivadas de astrocitomas humanos: U373 y D54 correspondientes a los grados III y IV de evolución tumoral respectivamente, que son los grados más avanzados y los que más frecuentemente se diagnostican en un Servicio de Neurología. Demostramos que el tratamiento con P4 (10 nM) incrementa significativamente el número de células U373 a partir del tercer día de cultivo. Este incremento también se observó en las células D54 desde el segundo día de tratamiento hormonal, mientras que el tratamiento con RU486 (10 M) bloqueó el efecto de la P4 en ambas líneas celulares, sugiriendo que el efecto de esta hormona está mediado por el RP el cual se expresa en las líneas celulares U373 y D54. De manera muy interesante, el tratamiento únicamente con RU486 inhibió completamente el crecimiento de ambas líneas celulares (González-Agüero et al., 2007)._x000D_ _x000D_ Nuestro grupo también informó que la expresión de RP-A y RP-B fue diferente en las líneas celulares de astrocitomas humanos: en la línea U373 la isoforma predominante fue RP-B, mientras que en la línea D54, lo fue RP-A. La sobre-expresión de RP-A en las células U373 disminuyó significativamente el número de células tratadas con P4 (10 nM), sugiriendo que RP-A tiene un efecto inhibidor sobre el crecimiento celular cuando es activado por su ligando (Cabrera-Muñoz et al., 2009)._x000D_ _x000D_ Estos resultados sugieren que la P4 está involucrada en la regulación de la proliferación celular de los astrocitomas humanos grados III y IV a través de la interacción con su receptor. A pesar de que ya se ha estudiado el efecto proliferativo de la P4 en líneas celulares de astrocitomas humanos y se han detectado las dos isoformas del RP tanto en astrocitomas humanos como en líneas derivadas de éstos, aún no se sabe el papel que desempeñan esta hormona y el RP sobre el crecimiento tumoral de los astrocitomas en un modelo in vivo, ni los genes y proteínas involucrados en sus efectos por lo que en este proyecto se analizarán dichos aspectos a través de: 1) El estudio de los efectos de la P4 y el RU486 en el crecimiento tumoral de las células U373 y D54 en ratas trasplantadas con estas células en la corteza cerebral; y 2) El análisis genómico y proteómico de células U373 y D54 tratadas con P4 y RU486._x000D_ _x000D_ El desarrollo de este proyecto permitirá la generación de conocimientos fundamentales que sentarán las bases para entender los efectos de la P4 en el crecimiento de los astrocitomas humanos con la perspectiva de usar esta información en un futuro para diseñar alguna alternativa farmacológica para el tratamiento de estos tumores cerebrales._x000D_ _x000D_ Cabrera-Muñoz E, González-Arenas A, Saqui-Salces M, Camacho J, Larrea F, García-Becerra R and Camacho-Arroyo I. Regulation of progesterone receptor isoforms content in human astrocytoma cell lines. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2009. 113: 80-84._x000D_ _x000D_ González-Agüero G, Gutiérrez AA, González-Espinosa D, Solano JD, Morales R, González-Arenas A, Cabrera-Muñoz E and Camacho-Arroyo I. Progesterone effects on cell growth of U373 and D54 human astrocytoma cell lines. Endocrine. 2007. 32: 129-135._x000D_ _x000D_ _x000D_

CONTRIBUCIÓN DEL PROYECTO_x000D_ _x000D_ Los astrocitomas son los tumores cerebrales más frecuentes y más agresivos que se presentan en el ser humano, sin embargo hasta el momento no hay una estrategia terapéutica que pueda de manera efectiva disminuir el crecimiento de estos tumores y mejorar la calidad de vida de los pacientes que los presentan. La posibilidad de una terapia de carácter hormonal para el control del crecimiento de los astrocitomas se basa en: 1) La presencia del receptor intracelular a progesterona (RP) tanto en biopsias de pacientes con estos tumores cerebrales como en líneas celulares derivadas de astrocitomas humanos (U373 y D54); 2) Los efectos de la progesterona y del RU486, antagonista del RP, en las líneas celulares U373 y D54 correspondientes a los grados más altos de evolución de estos tumores (III y IV) en donde se ha reportado que la progesterona incrementa el número de células de los astrocitomas, el RU486 bloquea este efecto y el tratamiento únicamente con RU486 inhibe completamente el crecimiento de ambas líneas celulares, este último es un hallazgo fundamental para tratar de implementar una terapia para detener el crecimiento de los astrocitomas._x000D_ Aun no se sabe el papel que desempeñan la progesterona y el RP sobre el crecimiento de los astrocitomas en un modelo in vivo, ni los genes y proteínas involucrados en sus efectos por lo que en este proyecto se analizarán dichos aspectos a través de: 1) El estudio de los efectos de la P4 y el RU486 en el crecimiento tumoral de las células U373 y D54 en ratas trasplantadas con estas células en la corteza cerebral; y 2) El análisis genómico y proteómico de células U373 y D54 tratadas con progesterona y RU486._x000D_ El desarrollo de este proyecto aportará información fundamental para sustentar el uso de una terapia hormonal para el control del crecimiento de los astrocitomas humanos y permitirá conocer a los genes y proteínas que participan en los efectos de la progesterona en estos tipos de tumores, lo cual es esencial no sólo para poder entender los mecanismos involucrados en los efectos de la progesterona en el crecimiento tumoral sino para proponer nuevos blancos terapéuticos para el tratamiento de los astrocitomas humanos. _x000D_