Leishmania es un parásito protozoario que infecta a macrófagos y células dendríticas. En modelos murinos se ha caracterizado la respuesta inmune adaptativa, estableciéndose que la respuesta tipo Th1 se correlaciona con la curación mientras que la respuesta Th2 lleva a la progresión del padecimiento. En el humano la leishmaniasis también se presenta en forma bi-polar, siendo la leishmaniasis cutánea localizada (LCL) la forma “benigna” que cursa con una buena respuesta inmune celular y la leishmaniasis cutanea difusa (LCD), la forma progresiva que se caracteriza por un cuadro clínico severo donde el paciente presenta nódulos que diseminan a toda la piel con invasión a mucosas en etapas finales, lo cual lleva a la muerte del paciente. Aunque se desconoce la causa que lleva a esta forma clínica, se considera que factores y mecanismos establecidos a nivel de inmunidad innata son determinantes . Leishmania utiliza varios mecanismos para evadir la respuesta inmune del huésped. Se han estudiado varias moléculas del parásito que intervienen en la fisiopatogenia de la relación huésped-parásito, siendo las más importantes el lipofosfoglicano (LPG) y la glicoproteina de 63 kDa (gp63). Se ha encontrado que estas moléculas se localizan en la superficie del parásito y que juegan un papel esencial en proteger al parásito de las actividades líticas de los macrófagos. Se sabe que Leishmania modula diversas vías de señalización del macrófago, sin embargo las moléculas del parásito que participan en ello, han sido poco estudiadas. Por ejemplo en la vía de las MAP cinasas se observó que las células infectadas con el parásito y estimuladas con PMA mostraron una disminución en la fosforilación de las MAP cinasas p42 y p44. Estos resultados sugieren que la infección con el parásito específicamente afecta la fosforilación en tirosina de las MAP cinasas. Por otra parte en macrófagos infectados con Leishmania donovani se demostró una inhibición en la vía de señalización del interferón gama (IFN), la cual es una de las citocinas más importante en la activación, donde participa la vía de señalización JAK/STAT (cinasa de activación JANUS/Transductor de señales y activador de la transcripción). Datos obtenidos en nuestro laboratorio demuestran por primera vez la presencia de proteínas fosfatasas en el parásito Leishmania. Estas enzimas han sido clonadas y obtenidas las proteínas recombinantes que se han caracterizado bioquímicamente como proteinas tirosinas fosfatasas y proteinas fosfatasas PP2C. Es decir las primeras defosforilan residuos fosforilados en tirosina y las segundas defosforilan residuos fosforilados en serina treonina. Estos residuos fosforilados están presentes en multiples proteínas que participan de manera importante en diversas vías de señalización necesarias para la activación celular (Fagocitosis, producción de citocinas, producción de radicales del oxigeno etc.). En otros microorganismos estas proteínas fosfatasas han sido reportadas como un factor de virulencia porque participan en la inhibición de las vías de señalización (JAK/STAT, MAP kinasas ) de células inmunes. En este proyecto estamos interesados en estudiar la participación de las proteinas fosfatasas de Leishmania sobre distintas vías de señalización y mecanismos efectores del macrófago y de la célula dendrítica, lo cual permitirá entender la posible causa de la modulación diferencial que ejerce el parásito sobre ambas células y aportará nuevos datos sobre las interacciones positivas y negativas entre Leishmania y sus células hospedero, que pueden ser significativas en la regulación que lleva hacia una protección inmune o hacia la progresión patológica observada en pacientes infectados con el parásito Leishmania. En este proyecto participará un grupo de 2 investigadores, 2 estudiantes de doctorado, 1 de maestría y 4 de licenciatura.

El desarrollo del proyecto y la finalización del mismo nos permitirá conocer el efecto de moléculas como las proteinas fosfatasas del parásito Leishmania, como pueden inhibir la activación de células de la respuesta inmune innata(macrófagos y C. dendríticas). Hasta el momento se conoce poco sobre moléculas del parásito que puedan ejercer un efecto en las células hospedero. Por lo que esta investigacion será un gran aporte en el campo de la Inmunoparasitología. Los resultados obtenidos permitiran generar 3-4 publicaciones internacionales asi como tambien los resultados serán presentados en congresos nacionales e internacionales. Se formarán recursos humanos generando 4 tesis de licenciatura, 1 de maestria y 2 de Doctorado.