Enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de la demencia en el mundo, y el péptido beta-amiloide (Abeta), principal componente molecular de los agregados amiloides cerebrales, juega un papel central en la neuropatología de la enfermedad. Las principales variantes de Abeta detectadas en cerebro son: Abeta 1-40, Abeta 1-42 y especies truncadas/modificadas en el extremo amino. Entre los compuestos capaces de destruir los agregados amiloides o de impedir la agregación de péptidos están los anticuerpos anti-Abeta. Las dos estrategias de inmunización (inmunización activa con péptido Abeta, o transferencia pasiva de anticuerpos anti-Abeta) fueron descritas como aproximaciones terapéuticas para la EA en modelos animales. Se iniciaron pruebas clínicas en humanos pero algunos pacientes desarrollaron síntomas de inflamación cerebral después de inmunización activa con el péptido Abeta 1-42 y se suspendieron las pruebas clínicas de fase 2A._x000D_ En la mayoría de los estudios anteriores han utilizado Abeta 1-40 o Abeta 1-42 como inmunogeno para la inmunización activa o han probado en protocolos de inmunización pasiva la capacidad protectora de anticuerpos mono- y policlonales que reconocen estas dos formas de longitud completa de Abeta. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que las especies de Abeta truncadas/modificadas en el extremo amino en ocasiones son mas abundantes en el cerebro de pacientes, se agregan mas rápidamente, son mas toxicas para células y se eliminan mas lento debido a la modificación en el extremo amino. Se ha demostrado tambien que las especies de Abeta que se agregan en las primeras etapas de la EA, inclusive antes de la aparición de los síntomas clínicos, son peptidos Abeta N-amino-truncados/modificados. Es importante mencionar tambien, que los peptidos Abeta N-amino truncados/modificados no tienen la secuencia de aminoácidos EFRH, la cual es la región inmunodominante del péptido de longitud completa Abeta 1-40/42. Los estudios anteriores utilizaron el péptido completo en la mayoría de los protocolos de inmunización, y los anticuerpos inducidos no reconocían a los agregados de Abeta N-amino-truncados/modificados. Sin embargo, se ha demostrado, si se disminuye la cantidad de peptidos N-amino-modificados, también se disminuyen los agregados del péptido de longitud completa Abeta 1-42. _x000D_ Por eso, los peptidos Abeta modificados en el extremo amino tienen que ser considerados en los desarrollos de inmunoterapeuticos para la prevencion y/o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. _x000D_ En este proyecto, caracterizaremos la especificidad de los anticuerpos anti-Abeta modificados en el extremo amino para comprender la respuesta inmune inducida por estas especies de Abeta, y para la producción de inmunoreactivos basados en varios epitopos. Tambien, se seleccionaran fragmentos de anticuerpos recombinantes que se unan a peptidos Abeta modificadas en el extremo amino y se evaluaran para su uso futuro en protocolos de inmunización pasiva. Finalmente, se estudiaran los mecanismos de toxicidad de las especies de Abeta modificadas en el extremo amino. Este proyecto contribuira a conocimiento basico en area y puede generar inmunoterapeuticos para la prevencion/tratamiento de EA._x000D_ Tres alumnos de posgrado y dos alumnos de licenciatura participaran en la primera etapa del proyecto, y durante siguientes años nuevos estudiantes tambien formaran parte de este proyecto._x000D_

Enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma mas común de la demencia en el mundo, y el péptido beta-amiloide (Abeta), principal componente molecular de los agregados amiloides cerebrales, juega un papel central en la neuropatología de la enfermedad. Las principales variantes de Abeta detectadas en cerebro son: Abeta 1-40, Abeta 1-42 y especies truncadas/modificadas en el extremo amino. Entre los compuestos capaces de destruir los agregados amiloides o de impedir la agregación de peptidos estan los anticuerpos anti-Abeta. Las dos estrategias de inmunización (inmunización activa con peptido Abeta, o transferencia pasiva de anticuerpos anti-Abeta) fueron descritas como aproximaciones terapeuticas para la EA en modelos animales. Sin embargo, la mayoria de los estudios previos han utilizado Abeta 1-40 o Abeta 1-42 y demostraron que los anticuerpos inducidos estan dirigidos contra un epitopo aminoterminal del peptido de longitud completa. Es importante mencionar que este epitopo no esta presente en peptidos Abeta truncadas/modificadas en el extremo amino. Se ha demostrado, que en ocasiones los peptidos Abeta modificados en el extremo amino son mas abundantes en cerebro de pacientes, ademas se agregan mas rapidamente, son mas toxicos para las celulas y se eliminan mas lento debido a la modificacion del amino acido en el extremo amino. Por eso, los peptidos Abeta modificados en el extremo amino deben tomarse en cuenta al desarrollar compuestos inmunoterapeuticos para la EA._x000D_ En este proyecto, caracterizaremos la especificidad de los anticuerpos anti-Abeta modificados en el extremo amino para comprender la respuesta inmune inducida por estas especies de Abeta, y para la producción de inmunoreactivos basados en varios epitopos. Tambien, se seleccionaran fragmentos de anticuerpos recombinantes que se unan a peptidos Abeta modificadas en el extremo amino y se evaluaran para su uso futuro en protocolos de inmunización pasiva. Finalmente, se estudiaran los mecanismos de toxicidad de las especies de Abeta modificadas en el extremo amino. Este proyecto contribuira a conocimiento basico en area y puede generar inmunoterapeuticos para la prevencion/tratamiento de EA._x000D_