El hipotálamo es una estructura compuesta por distintos núcleos celulares en los que residen diferentes fenotipos neuronales. El hipotálamo integra múltiples señales tanto de la periferia como del propio cerebro controlando la síntesis y liberación de hormonas, las cuales regulan funciones tan diversas como crecimiento, reproducción, metabolismo y conducta. Es por ello que las neuronas hipotalámicas juegan un papel importante en la homeostasis del organismo; a pesar de esto, se sabe muy poco acerca de los mecanismos moleculares que regulan su diferenciación. _x000D_ Con el propósito de identificar los genes que actúan en el proceso de la diferenciación terminal de las células productoras de TRH (TRHérgicas) hipotalámicas, cuyo papel en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) es bien conocido, analizamos el transcriptoma de esta población neuronal a través de microarreglos de DNA (GeneChip U34A, Affymetrix). En este análisis se encontró modificada la expresión de 21 transcritos, destacando el incremento observado en la expresión de dos factores de transcripción previamente relacionados con eventos de diferenciación celular, el factor-4 similar a krüppel (Klf4) y el gen inducido tempranamente por el factor de crecimiento transformante beta (TIEG1 ó Klf10. Aunque estos factores regulan la diferenciación de células epiteliales y osteoblastos su papel en el desarrollo del sistema nervioso y en particular del hipotálamo, se desconoce._x000D_ Estudios en nuestro laboratorio indican que la expresión de Klf4 y Klf10 es regulada durante el desarrollo del hipotálamo de rata. Ensayos de RT-PCR muestran que el RNAm de Klf4 es detectable desde el día embrionario 14 (E14), alcanzando los niveles máximos de expresión a los días E15, y postnatales 0 y 7 (PO y P7) y disminuyendo en el hipotálamo adulto. De manera interesante, detectamos niveles significativos del RNAm de Klf10 desde etapas más tempranas (E12) que Klf4 y en la etapa adulta. Consistente con esto, recientemente demostramos que tanto Klf4 como Klf10 participan en la diferenciación de las neuronas TRHergicas. En conjunto estos datos indican que estos factores de transcripción juegan un papel central en el establecimiento del fenotipo TRHérgico. Sin embargo, si su función en el hipotálamos se restringe al desarrollo embrionario y solo al fenotipo TRHérgico se desconoce. _x000D_ El análisis -in sílico- del promotor de Klf10 sugiere que este puede ser blanco de distintas señales neurogénicas. De manera interesante el análisis de los promotores de otros neuropéptidos (CRH, OT y aVP) hipotalámicos distintos al de Trh sugiere que estos también podrían ser blancos de Klf10 lo que concuerda con que el establecimiento de estos fenotipos también coincide con la expresión de Klf10 durante el desarrollo del hipotálamo. Por otra parte, el hecho de que KLF10 se exprese en el hipotálamo adulto y que su promotor presente secuencias regulatorias que responden a señales extrahipotalámicas como citocinas proinflamatorias (NFkB, STAT y CREB) sugiere que este factor también podría modular las funciones del hipotálamo en distintas situaciones donde la homeostasis del organismo se encuentre comprometida como en el caso de una inflamación crónica. Por lo que proponemos que el factor de transcripción KLF10 participa en el desarrollo y funcionamiento del hipotálamo.

El hipotálamo es una estructura cerebral compuesta por distintos núcleos celulares los cuales a su vez poseen diversas funciones. Entre ellas se encuentran, la regulación de funciones endocrinas, autónomas y límbicas en el organismo. Es por ello que las neuronas hipotalámicas juegan un papel importante en la homeostasis del organismo; a pesar de esto, se sabe muy poco acerca de los mecanismos moleculares que regulan la diferenciación de estas neuronas._x000D_ En los últimos años, en gran parte gracias a donativos de la DGAPA-UNAM, hemos contribuido de manera importante al conocimiento de las señales que regulan el fenotipo TRHérgico (Guerra-Crespo et al., 2001),(Perez-Martinez et al., 1998),(Perez-Martinez et al., 2001), (Cote-Velez et al., 2005),(Joseph-Bravo et al., 2002),(Ubieta et al., 2007). La caracterización del transcriptoma de la población TRHérgica hipotalámica a través del uso de microarreglos de ADN, nos permitió descubrir factores de transcripción que pudieran ser clave en la iniciación del fenotipo TRHérgico hipotalámico entre otros (Guerra-Crespo et al., 2011). De acuerdo con esto, recientemente mostramos que de los factores identificados en el estudio anterior, los factores Klf4 (Guerra-Crespo et al., 2011);(Perez-Monter et al., 2011) y Klf10 participan en el establecimiento del fenotipo TRHergico (Martínez-Armenta et al., manuscrito en preparación). Sin embargo, las señales neurogénicas hipotalámicas que modulan la expresión y función de Klf4 y Klf10 y si estos factores regulan la diferenciación de otras poblaciones neurales hipotalámicas se desconoce. De igual manera se desconoce si estos factores participan en la regulación de la homeostasis mediada por el hipotálamo en el organismo adulto. _x000D_ Por lo que los experimentos de esta propuesta fueron diseñados para profundizar nuestro conocimiento acerca de los mecanismos moleculares que regulan el proceso de diferenciación de los diferentes fenotipos hipotalámicos y que regulan la función inmunomoduladora del hipotálamo adulto. Esto proporcionará las bases para intentar repoblar un fenotipo específico durante alguna patología. Por ejemplo, diferenciar células reprogramadas hacia fenotipos dañados en patologías como esquizofrenia, autismo, hipotiroidismo, hipertiroidismo, trastornos afectivos e incluso, en respuesta al estrés agudo o crónico. También permitirá identificar nuevos neuropéptidos con función inmunomoduladora que puedan ser utilizados en situaciones de inflamación crónica como la observada en la obesidad. _x000D_