La autofagia es un proceso catabólico que realizan las células eucariontes, conservado en la evolución, que en general ayuda a las células a eliminar proteínas de vida media larga y organelos dañados, como la mitocondria. También es esencial para reciclar componentes de macromoléculas en situaciones de hambruna. Desde hace varios años se ha propuesto que durante el envejecimiento, la eficiencia de la autofagia disminuye, siendo ésta la causa de que se acumulen macromoléculas y organelos dañados, que a su vez provocan que diversas vías catabólicas disminuyan[1]. Desregulaciones en la autofagia están implicadas en diferentes patologías[2], como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas, desórdenes en el hígado y el músculo, así como en la invasión de patógenos[3]. _x000D_ La autofagia tiene un papel dual, ya que puede promover también la muerte celular cuando es inducida por señales estresantes como daño al DNA. En estudios previos establecimos tres modelos para inducir muerte celular autofágica, y demostramos que el receptor nuclear NR4A1 (también conocido como TR3, Nur77, entre otros nombres) es esencial para la progresión de la muerte celular. Demostramos que la muerte celular es de tipo autofágico, ya que además de presentar diversas características autofágicas, la inhibición de varios genes Atg disminuyó la muerte celular, por lo que propusimos que NR4A1 es un modulador de la autofagia._x000D_ Recientemente se demostró que NR4A1 estabiliza el genoma y promueve la longevidad asociada a la restricción calórica. En este proyecto proponemos que realiza estas funciones a través de modular la autofagia. _x000D_ Mediante un análisis bioinformático de genes inducidos durante la meurte autofágica, encontramos que el gene GFER contienen un elemento responsivo a NR4A1 (NBRE) en su región promotora. Planteamos la hipótesis de que NR4A1 podría incidir sobre la dinámica mitocondrial, ya que regula a GFER, quien a su vez inhibe la expresión Drp-1, proteína encargada de fisionar mitocondrias. _x000D_ Siendo NR4A1 una proteína multifuncional, planteamos, además, obtener herramientas que nos permitan modular su actividad. Buscamos obtener aptámeros que inhiban su actividad transcripcional sin alterar otras funciones, como interactuar con otras proteínas. De ser exitosos, lo aptámeros podrían utilizarse en situaciones donde NR4A1 transcribe genes asociados a ciertas patologías._x000D_

Desregulaciones en la autofagia están implicadas en diferentes patologías[2], como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas, desórdenes en el hígado y el músculo, así como en la invasión de patógenos[3]. La autofagia es más esencial que el proteosoma, ya que éstos se degradan por autofagia, de manera que si la autofagia no funciona, no se renuevan los proteosomas y se acumulan proteínas en la célula. Por lo tanto, entender como se modula la autofagia permitirá entender aspectos básicos de la biología celular, así como proponer moléculas blanco para diseñar fármacos con potencial para aminorar los síntomas de las enfermedades mencionadas. _x000D_ La restricción calórica aumenta la longevidad en todas la especies en que se ha probado. Dado que la restricción de nutrientes es el principal inductor de autofagia, es razonable considerar que la autofagia sea el proceso mediador de dicho incremento en sobrevivencia. De hecho, la inducción de la autofagia aumenta la longevidad. En este proyecto se propone que el receptor nuclear NR4A1 es un modulador de la autofagia, y que a través de este mecanismo mantiene la estabilidad del genoma y aumenta la longevidad. Siendo NR4A1 una proteína multifuncional, planteamos, además, obtener herramientas que nos permitan modular su actividad. Buscamos obtener aptámeros que inhiban su actividad transcripcional sin alterar otras funciones, como interactuar con otras proteínas. De ser exitosos, lo aptámeros podrían utilizarse en situaciones donde NR4A1 transcribe genes asociados a ciertas patologías, como genes pro-inflamatorios. NR4A1, además de modular el metabolismo, induce remodelación vascular. Pensamos que esta actividad podría favorecer el cáncer, y que los aptámeros que aquí obtengamos podrían utilizarse para contrarrestar ese efecto. En resumen, obtener moléculas que nos permitan modular la acción de NR4A1 tiene un potencial impacto en la medicina._x000D_