Las uniones estrechas (UE) son parte del complejo de uniones intercelulares que se encuentran en la región más apical de las células. Mantienen la composición diferenciada de los dominios basolateral y apical, evitando la difusión libre de lípidos y de proteínas integrales de membrana entre las regiones de la membrana citoplasmática. Esto permite que la superficie membranal de las células reconozca señales externas específicas y transporte el material a través del epitelio. Las UE están constituidas por diversas proteínas citosólicas formando un andamiaje que a su vez se encuentra acoplado a las proteínas transmembranales, entre las que se encuentran ocludina y claudinas. La vida de la mayoría de las células se mantiene principalmente por las señales de sobrevivencia generadas por las interacciones célula-matriz extracelular y célula-célula. La pérdida de estas uniones en una célula normal da lugar a la muerte celular programada o apoptosis. Durante la apoptosis se activan una serie de proteasas, denominadas caspasas, que son importantes en los mecanismos que llevan a la muerte celular mediante la destrucción de estructuras, organelos y genoma celular. La sobreexpresión de claudina 1 en células de cáncer colorectal, así como de claudinas 3 y 4 en células de cáncer de ovario aumenta la sobrevivencia celular reduciendo la velocidad de la apoptosis, mientras que la reexpresión de claudina 1 en células de cáncer de mama da lugar a un aumento de la apoptosis en cultivos tridimensionales. Los mecanismos mediante los cuales las claudinas actúan para que dicho fenómeno suceda aún se desconocen. Durante el proceso de invasión y metástasis ocurren cambios en el acoplamiento de las células con su microambiente y se lleva a cabo la activación de proteasas extracelulares. Por ejemplo, se encuentra ampliamente estudiado el papel que juegan algunas proteínas involucradas en la adhesión célula-célula, como la E-cadherina, la cual esta inhibida o desaparece en la mayoría de los cánceres epiteliales. Poco se sabe sobre el papel que tienen las proteínas de las UE en estos procesos, aunque se ha reportado la asociación de los cambios en la expresión y localización de algunas claudinas con fenotipos más invasivos de diferentes tipos de cáncer. De a cuerdo a lo anterior, el presente trabajo estará enfocado a estudiar si la sobreexpresión de las claudinas 6, 7 y 9, las cuales se encuentran sobreexpresadas en cáncer gástrico, en líneas celulares normales y transformadas producen cambios en la proliferación y la evasión de la apoptosis, asi como el papel de metaloproteasas en este proceso.

Las claudinas juegan un papel central en la homeostasis y en la formación de barreras mediada por las uniones estrechas. Por ello, la expresión y localización correcta de las claudinas en diferentes tejidos endoteliales y epiteliales puede ser la principal defensa contra carcinomas circulantes e invasivos durante el proceso de intravasación y extravasación. Aparte de la disminución en los niveles proteicos de algunos componentes de las UE, la fosforilación y/o desfosforilación de las claudinas puede afectar la función de barrera en el cáncer. La pérdida de la expresión de algunas claudinas y otras proteínas de las UE en el cáncer se ha interpretado como un mecanismo de pérdida de adhesión y por lo tanto un paso importante en la progresión del cáncer dando lugar a la metástasis y la sobrevivencia de las células. Sin embargo, el aumento de la expresión de otras claudinas, como la 3 y 4 (generalmente sobreexpresadas en varios tipos de cáncer) sugiere que estas proteínas tienen un efecto positivo en la progresión tumoral, dando lugar a un aumento en la invasividad, motilidad y sobrevivencia celular, todas estas características importantes de la metástasis. Sin embargo de las 24 isoformas reportadas en mamíferos, poco se sabe sobre el papel biológico de cada una de ellas. Los mecanismos que dan lugar a esta serie de eventos, así como las características que confieren cada una de las claudinas a los tejidos y los mecanismos involucrados en la regulación de la localización y expresión de las mismas siguen sin comprenderse, por lo que se requieren mas estudios para aclarar el papel fisiológico y patológico de estas proteínas. Con los objetivos planteados en este proyecto pretendemos corroborar que la sobreexpresión de las claudinas 6, 7 y 9 confieren un efecto positivo a líneas celulares transformadas incrementando la velocidad de proliferación, la migración y la invasividad celular utilizando diversos mecanismos, entre ellos, la evasión de la apoptosis y la activación de las MMP.