Síntesis de Proyecto _x000D_ Recientemente se ha planteado que el eje somatotrópico (GH-IGF-I) juega un papel central en el desarrollo, crecimiento y mielinización del sistema nervioso central (SNC)_x000D_ Además se ha mostrado la expresión local tanto de GH como del IGF-I en el sistema nervioso y se ha planteado incluso un entrecruzamiento en la activación de las vías de señalización como sucede en otros tipos celulares, además se ha propuesto que GH pueda actuar directamente sin la participación de IGF-I._x000D_ Existen evidencias de que GH puede inhibir la muerte neuronal provocada por hipoxia-isquemia cuando se administra antes y después del daño, sugiriendo así un efecto neuroprotector en diversos modelos como rata, ratón e incluso en humanos. Hallazgos recientes sobre la presencia de la GH neural en el cerebelo, corteza cerebral, hipotálamo e hipocampo plantean la posibilidad de efectos autocrinos y paracrinos entre los cuales se ha señalado en la prevención de la muerte celular. En el cerebelo esta hormona se expresa a lo largo del desarrollo y mostró una heterogeneidad molecular, y se encuentra principalmente distribuida en la corteza cerebelar en neuronas granulares y de Pukinje. En cultivos primarios de células cerebelares sometidas a daño por hipoxia, la GH puede rescatar a estas células de la muerte por apoptosis. Por lo que se requiere continuar con la evaluación del efecto neuroprotector de la GH y definir si este efecto es vía directa o mediado por el IGF-I, esto se realizará a través de la inhibición de IGF-I. Otro objetivo es poder definir si el efecto de GH, además de la vía de señalización PI3K/ AKT también participa familia de las cinasas MAPK/ERK. Un modelo in vitro que ofrece muchas ventajas son los cultivos organotípicos, ya que permiten realizar tratamientos agudos y crónicos debido a que pueden mantenerse las rebanadas de tejido durante varias semanas, pudiendo analizar los efectos de la hipoxia desde niveles moleculares, celulares y electrofisiológicos. Por lo tanto en estos cultivos tanto de cerebelo como de hipocampo se determinarán también los efectos antiapoptóticos de GH, IGF-I-I o la combinación de estos factores así como también la vía de señalización que se activan. Por otra parte en el caso de los modelos in vivo que permitirán evaluar los efectos y la inhibición del daño mediado por la presencia de la GH tanto exógena como endógena. Otro objetivo será la utilización de la inhibición de la GH mediante inmunoneutralización o bien la utilización de los RNAs de interferencia. Una vez evaluado esto permitirá plantear la utilización de estos factores antiapoptoticos (GH; IGF-I) como tratamientos agudos en la prevención y terapeútica de daño cerebral por hipoxia prenatal, también para inducir regeneración nerviosa, la revascularización de las areas de isquemia. _x000D_

Contribución del Proyecto_x000D_ Evidencias recientes han mostrados que la GH se expresa en diferentes áreas del sistema nerviosos (corteza cerebral, hipotálamo hipocampo y cerebelo) y cambia su expresión con respecto a la etapa de desarrollo. La presencia de receptores en este tejido plantea un posible efecto autócrino y (o) paracrino de este mensajero. Además se determinó el efecto local de la hormona en procesos antiapoptoticos mediante los cuales puede inhibir el daño por hipoxia. Sin embargo aún no se ha definido si los efectos de la hormona de crecimiento en el sistema nervioso central se llevan a cabo de forma directa o bien, mediados por el IGF-I por lo tanto esto se requiere evaluar utilizando modelos tanto in vitro e in vivo. Determinaremos además de la distribución y co-localización de GH e IGF-I, sus efectos neuroprotectores. Con respecto a estas vías de señalización se evaluará si es a través de PI3K/AKT solamente o también por la vía de MAPK/ERK ya que se sabe que se activan por medio de su receptor tanto para GH como para IGF-I._x000D_ Por otra parte, mediante inmunoneutralización se determinará la participación de la GH endógena durante su papel neuroprotector inhibiendo las vías de señalización tanto in vivo como in vitro. Mediante la utilización de la tecnología del RNAs de interferencia para bloquear a la GH endógena en cultivos primarios y se evaluará la proporción de apoptosis. Con estos datos se platea la posibilidad de utilizar a la GH o la combinación con el IGF-I como factores de neuroprotección y de sobrevivencia. _x000D_ _x000D_ Con base a los datos generados en este proyecto y aunados a las acciones de GH directa o indirectas vía IGF-I ya establecidas podemos señalar que en el futuro son múltiples las posibles aplicaciones preventivas y terapéuticas de la GH, entre las que están el tratamiento agudo del daño cerebral perinatal, por sus efectos antiapoptóticas, la regeneración nerviosa central y periférica, el tratamiento agudo de la anoxia perinatal, para prevención de la parálisis cerebral, revascularización del área isquémica entre otras. _x000D_