De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, 1.1 mil millones de personas consumen tabaco en el mundo. Lo que significa un poco menos del 17% de la población mundial. En México, el Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática (INEGI) indica que hay aproximadamente 13 millones de fumadores en las ciudades mexicanas (www.inegi.org.mx), lo que significa el 13% de la población mexicana, sin contar a la zona rural. Debido a este 13%, hay aproximadamente 12.6 millones de mexicanos que son fumadores pasivos. También se estima que la mitad de los estudiantes de secundaria (12-15 años de edad) fuma. Los efectos que produce el tabaco en el cerebro están siendo estudiados, pero se cree que mayoritariamente dependen de la nicotina. Se estima que el tabaco mata aproximadamente 0.5 millones de personas en Estados Unidos y otros tantos en Europa. En América Latina y el Caribe mueren 150 mil personas anualmente (Organización Panamericana de la Salud, OPS). Se considera la primera causa de muerte “evitable”, en los países industrializados. Es la causa del 90% de los casos de cáncer de pulmón. Por otro lado, aproximadamente 147 millones (2.5%) de los habitantes de la población mundial consume Canabis (OMS). Los efectos que produce la Canabis dependen en gran medida del Δ-9-tetrahidrocanabinol (THC). Entre los principales efectos de estas y de prácticamente todas las drogas de abuso, esta afectar la función del sistema de la motivación-recompensa. Esto implica afectar sistemas de neurotransmisión tales como el dopaminérgico, el glutamatérgico, el GABAérgico, el opiodérgico y el endocanabinérgico, entre otros. Estos efectos hacen que el sujeto ingiera, abuse y dependa de estas drogas. Sin embargo, no todos los sujetos que ingieren nicotina o THC se vuelven dependientes a las mismas. Se ha sugerido una predisposición genética, a pesar de que aun no se esclarece bien cuáles son los genes implicados. El Cnr1 (CNR1, en humanos), que codifica para el CB1 puede ser uno de ellos. Por otro lado, la interacción del sujeto con su medio ambiente en etapas tempranas del desarrollo hace que ocurran cambios epigenéticos, que pueden terminar con la metilación de genes cruciales y por lo mismo con su baja o nula transcripción. Por ejemplo, las ratas sometidas a estrés temprano tienen modificada la expresión de algunos genes, entre ellos el Grl (GRL, en humanos), que codifica para el receptor a glucocorticoides. Esto hace que las ratas, tengan respuestas fisiológicas al estrés ineficientes. Se ha mostrado que la inducción perinatal de estrés a los críos de ratas, hace que de adultas tengan preferencia por consumir alcohol y se postula que al menos en esta situación, los animales utilicen el alcohol para reducir su estrés. Es decir, como automedicación. Hay estudios que sugieren que el estrés también predispone al uso de tabaco y marihuana. Por otro lado, se ha demostrado que los endocanabinoides (eCBs), como la anandamida, son ansiolíticos. Por ejemplo, los ratones knock out (KO) para el gen Faah, que codifica para la enzima que degrada a algunos, son más temerarios que los ratones silvestres. Complementariamente, los KO para el gen Cnr1 son miedosos, como se puede evaluar en una tarea de condicionamiento al miedo, en donde extinguen muy lentamente. La meta del presente estudio es demostrar que las ratas que son expuestas a estrés por separación materna (ratas S) en un período temprano en el desarrollo (P2-P15), reducirán su expresión de CB1 y que estos cambios en la expresión del CB1 participará en que sean más reactivas al estrés, lo que las volverá vulnerables a ingerir nicotina. Los objetivos son demostrar que: las ratas S son muy susceptibles al estrés, en una prueba de condicionamiento al miedo, y que este condicionamiento puede ser prevenido o reducido por administraciones de eCBs en la amígdala o en el núcleo Accumbens. Además se mostrará que las ratas S son susceptibles al condicionamiento con nicotina en la prueba de condicionamiento de la preferencia de lugar (CPP). Asimismo demostraremos que el pre-tratamiento con los eCBs reducirá el CPP inducido por nicotina. Finalmente, mostraremos que las ratas S tienen menos expresión del RNAm del CB1 (hibridación in situ) y del receptor a gluco-corticoides (GR) debido a que el gen se encuentra metilado. También evaluaremos por inmunofluorescencia la presencia del CB1 y del GR. La medición del GR se utilizará como un indicador del pobre manejo de estrés que tienen las ratas S. Las determinaciones se harán en regiones como la corteza prefrontal, el núcleo Accumbens, la amígdala y el hipocampo. En todos los estudios las ratas S se compararán con ratas separadas (NS).

Este estudio mostrará que el estrés temprano induce cambios epigenéticos, como la metilación de algunos genes. Como consecuencia, el sujeto se vuelve vulnerable a los estresores y a drogas de abuso, incluyendo nicotina. Los cambios epigenéticos que predisponen a un sujeto a abusar de drogas, puede ser que incluyan al Cnr1, gen que codifica para el receptor canabinoide 1 (CB1). Esto probablemente reduzca la función de los endocanabinoides (eCBs), oleamida, anandamida y 2-AG, facilitando el estrés y la adicción a drogas. El conocimiento generado por este proyecto sustentará la posible función que tenga el limitado cuidado neonatal en la generación de un sujeto vulnerable a adicciones y que dicha vulnerabilidad depende, al menos en parte de la baja actividad del sistema de eCBs.