Síntesis del proyecto _x000D_ La biotina actúa como cofactor de reacciones de carboxilación, las que tienen funciones cruciales en el metabolismo intermedio; en particular, la piruvato carboxilasa – PC es responsable de la anaplerosis del ciclo de Krebs (TCA). En mi laboratorio descubrimos (y publicamos recientemente) que en tres eucariontes diferentes (rata, nematodo y levadura) con deficiencia de biotina (BtDef), y a pesar de contar con una alta provisión de glucosa, la expresión de genes de las vías de -oxidación y gluconeogénesis estaba aumentada, mientras que los transcriptos de las vías de utilización de glucosa y síntesis de ácidos grasos se encontraban disminuidos. También observamos disminución en la utilización de glucosa y déficit de ATP. En estas condiciones, encontramos cambiada la expresión de varias proteínas de transducción de señales y factores de transcripción que afectan la expresión de genes del metabolismo de carbono, en particular activación del sensor de bajo ATP y de falta de glucosa, la AMP cinasa (AMPK). Propusimos que estos cambios se deben a un déficit energético causado por una disminución de la anaplerosis del ciclo TCA, debido a la deficiencia de PC en la BtDef. Estos cambios son claramente reminiscentes de la resistencia a insulina. En el pasado, muchos autores han notado paralelismos entre la acción de la biotina sobre genes del metabolismo de carbohidratos y la de la insulina; sin embargo nadie hasta ahora ha podido explicar este paralelismo._x000D_ _x000D_ La hipótesis que pondremos a prueba en este proyecto es que la biotina, como grupo prostético de la enzima anaplerótica PC y coadyuvante en el metabolismo energético respiratorio, participa en la regulación de la sensibilidad a insulina, por lo que su deficiencia induce resistencia a esta hormona. Nuestro objetivo es explorar los mecanismos moleculares por los que la biotina contribuye a regular la sensibilidad a insulina, especialmente el modelo que propusimos consistente en que un déficit de ATP es detectado por la AMPK la que, a través de varias vías específicas de transducción de señales que afectan diversos factores de transcripción, provoca amplios cambios en la expresión de genes del metabolismo de carbono._x000D_ _x000D_ El proyecto tiene una fase in vivo, en la que se comparará la sensibilidad a insulina entre ratas deficientes de biotina y controles, por curvas de tolerancia a glucosa y a insulina, y por clamps hiperinsulinémicos-euglucémicos. Otra fase es in vitro, en cultivos de adipocitos, midiendo el reclutamiento del transportador GLUT4 en la membrana plasmática. En ellos se estudiarán, como lo hemos hecho previamente, la utilización de glucosa, producción de ATP, mRNAs de genes representativos del metabolismo de carbono, proteínas de señalización y factores de transcripción, y velocidades de flujo de las vías de glucólisis, gluconeogénesis y oxidación de ácidos grasos (usando glucosa, lactato y palmitato marcados con carbono 13)._x000D_ _x000D_ Éste es un proyecto colaborativo entre nuestro laboratorio y los de los Drs. Carlos Aguilar Salinas y Armando Tovar (INCMNSZ) y de la Dra. Karla Carvajal (INP). Contamos ya con resultados preliminares muy promisorios, que se presentarán en el Congreso Nacional de Bioquímica._x000D_

La resistencia a la insulina (RI) tiene una alta prevalencia en la población en general y se presenta asociada con varias enfermedades crónico-degenerativas frecuentes, tales como obesidad, diabetes mellitus tipo II, hipertensión arterial esencial, hiperuricemia, hipertrigliceridemia y aterosclerosis. Una respuesta tisular anormal a la insulina, es el primer defecto demostrable, ocurre décadas antes de la diabetes. En menos de medio siglo, la diabetes se ha convertido en uno de los principales problemas de salud en México. Más de 7% de los adultos tienen la enfermedad y el porcentaje es aún mayor (13.5%) después de los 50 años. Es la causa más frecuente de incapacidad y muerte prematuras. La resistencia a la insulina se asocia frecuentemente a la obesidad, otro problema de salud pública de frecuencia creciente, y predispone al llamado Síndrome Metabólico, en el que la diabetes se combina con hipertensión arterial, enfermedades cardiovasculares y la propia obesidad._x000D_ _x000D_ A pesar de innumerables investigaciones aún no se conocen con claridad todos los factores que conducen a la RI. Los estudios que nosotros hemos realizado en los últimos años, financiados parcialmente por el PAPIIT y que se han publicado recientemente [Ortega-Cuéllar et al. J Nutrigenet Nutrigenomics, 2010; Velázquez-Arellano et al. Mol Genet Metab 2010] aportan una novedosa perspectiva sobre la resistencia a la insulina. El actual proyecto tiene por objeto, a partir de nuestros descubrimientos, explorar cómo la deficiencia de la vitamina biotina produce cambios genómicos y metabólicos muy similares a la RI, y probar si la consecuencia hallada por nosotros (producción deficitaria de ATP por trastorno de anaplerosis del ciclo de Krebs), es otro más de los factores que contribuyen a la RI._x000D_ _x000D_ Además, este proyecto pertenece a nuevas formas de hacer investigación biomédica, de forma integrativa como biología de sistemas, que será el camino por el que la biología transite cada vez más en el futuro, y cuyo desarrollo debe propiciarse en la UNAM y en México. Su trascendencia para la formación de nuevos investigadores es obvia._x000D_