Proyectos Universitarios
Transducción de señales por receptores Fc y por integrinas
Carlos Rosales Ledezma
Instituto de Investigaciones Biomédicas
Área de las Ciencias Biológicas, Químicas y de la Salud

Datos curatoriales

Nombre de la colección

Proyectos Universitarios PAPIIT (PAPIIT)

Responsables de la colección

Ing. César Núñez Hernández; L.I. Ivonne García Vázquez

Colección asociada

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Responsables de la colección asociada

@collection_responsible@

Dependencia

Dirección de Desarrollo Académico, Dirección General de Asuntos del Personal Académico (DGAPA)

Institución

Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM)

Identificador único (URN)

DGAPA:PAPIIT:IN205311

Datos del proyecto

Nombre del proyecto

Transducción de señales por receptores Fc y por integrinas

Responsables

Carlos Rosales Ledezma

Año de convocatoria

2011

Clave del proyecto

IN205311

Dependencia participante

Instituto de Investigaciones Biomédicas

Palabras clave

@keywords@

Área

Área de las Ciencias Biológicas, Químicas y de la Salud

Disciplina

Bioquímica, biología molecular, genética y genómica

Especialidad

Inmunología

Modalidad

a) Proyectos de investigación

Síntesis

La comunicación entre células de diferentes clases es de primordial importancia para el buen funcionamiento del organismo. El desarrollo embrionario lo mismo que el crecimiento y diferenciación de células en el organismo adulto son controlados mediante la colaboración de factores solubles y mediante interacciones adhesivas entre células y proteínas de la matriz extracelular. La capacidad de responder rápidamente a estas señales es una propiedad fundamental de los glóbulos blancos de la sangre (leucocitos), que son las células encargadas de la defensa del organismo, a través del reconocimiento y destrucción de microorganismos y otros elementos extraños. Los leucocitos circulan por la sangre en un estado vigilante, pero de reposo. Sin embargo, al encontrar una infección, detectan las señales enviadas por factores solubles, anticuerpos y proteínas de la matriz extracelular, y responden con los procesos de inflamación y de la respuesta inmunológica. Dado que estos procesos son esenciales para la salud y sus alteraciones llevan a muchos problemas patológicos, se vuelve importante comprender los mecanismos de activación de los leucocitos en respuesta a los anticuerpos y las proteínas de la matriz extracelular._x000D_ Existen en el leucocito receptores específicos para estas sustancias. Las Integrinas son los receptores para las proteínas de la matriz extracelular (como son fibronectina y colágena) y los Receptores Fc son los receptores para los anticuerpos (moléculas especializadas que reconocen a los microorganismos). Por lo tanto, la respuesta funcional particular de un leucocito durante la inflamación y la respuesta inmunológica, depende en gran medida de las señales enviadas a la célula a través de estos receptores. Estas señales son transmitidas al interior de la célula por vías de señalamiento que ocurren dentro de la célula, las cuales son conocidas con el nombre vías de transducción de señal. Resulta entonces fundamental conocer las vías de transducción de señal de las integrinas y de los receptores Fc para comprender mejor las respuestas de los leucocitos y por lo tanto también el funcionamiento básico del sistema inmunológico. El objetivo de este proyecto es descubrir los elementos bioquímicos y moleculares de las vías de transducción de señal de las Integrinas y los Receptores Fc que activan a los leucocitos. Este conocimiento nos ayudará a desarrollar nuevas medidas terapéuticas en procesos de inflamación, alergia, autoinmunidad y cáncer._x000D_ _x000D_ Nuestras investigaciones previas indican que las integrinas en monocitos llevan a la activación del factor nuclear de transcripción NF-kB a través de una vía de señal que usa la enzima cinasa de 3-fosfatidilinositol (PI3K) y la GTPasa Rac, mientras que la GTPasa Rho ejerce un efecto negativo sobre la activación de NF-kB. Pero se desconoce cómo estas GTPasas tienen efectos contrarios sobre NF-kB, aunque es posible que Rho y Rac modulen sus efectos en forma reciproca. También hemos encontrado que la GTPasa R-Ras (un oncogene) puede incrementar el fenotipo maligno de células epiteliales de cervix y además inducir la migración y metástasis de estas células. R-Ras se expresa en leucocitos, pero en estas células no se conoce que efectos pueda tener sobre la migración de los leucocitos. Además encontramos que la activación de los receptores Fc con anticuerpos en monocitos provoca activación del factor nuclear NF-kB o la fagocitosis utilizando diferencialmente las enzimas PI3K y ERK. Más recientemente encontramos que los receptores Fc del neutrófilo, el FcRIIA y el FcRIIIB, son capaces de activar diferentes respuestas celulares. Mientras que el receptor FcRIIA es el más fagocítico, solamente el FcRIIIB lleva a la activación de ERK y Elk-1 en el núcleo de las células. Claramente, los diferentes receptores Fc activan diferentes respuestas, pero no conocemos la vía de transducción de señal particular que cada receptor utiliza en cada tipo de leucocito. De los problemas anteriores se derivan las siguientes_x000D_ _x000D_ HIPOTESIS:_x000D_ _x000D_ 1) En la vía de transducción de señal de las Integrinas, las GTPasas Rho y Rac se inhiben mutuamente para controlar la activación del factor nuclear NF-kB._x000D_ _x000D_ 2) La GTPasa R-Ras modifica la capacidad migratoria de los leucocitos._x000D_ _x000D_ 3) Los diversos tipos de receptores Fc de leucocitos (monocitos y neutrófilos) usan vías de transducción de señal diferentes para activar al factor nuclear NF-kB._x000D_ _x000D_ _x000D_ Para determinar el papel de las GTPasas Rho y Rac en la vía de señal de las integrinas, se estimularán a las integrinas beta1 en células THP-1 (monocitos) y después se medirá la activación de NF-kB, por un sistema de gen reportero o por citometría de flujo. Después, para ver la contribución de cada GTPasa sobre la función de la otra, analizaremos el estado de activación de cada GTPasas después de inhibir o estimular a la otra GTPasa, durante la respuesta iniciada por integrinas._x000D_ Para explorar si R-Ras modifica la migración de leucocitos, transfectaremos a R-Ras y sus mutantes, activada y dominante negativa en células THP-1 (monocitos) y Jurkat (linfocitos). Estas células se escogieron porque son muy móviles. Una vez que las células estén transfectadas analizaremos su comportamiento migratorio en ensayos de migración a través de membranas porosas (Transwells, marca Corning) y a través de la observación microscópica de las células sobre diferentes sustratos. En los ensayos con membranas porosas es necesario marcar a las células transfectadas para distinguirlas de las no transfectadas. Esto lo haremos a través de plásmidos que codifiquen para las varias formas de R-Ras unidas a la proteína verde fluorescente. Con esto podremos analizar exclusivamente a la población de células que exprese a la forma recombinante de R-Ras._x000D_ Finalmente, para estudiar si diferentes receptores Fc de monocitos y de neutrófilos usan vías de transducción de señal diferentes para la activación de NF-kB, las células se estimularán selectivamente a través de cada uno de los receptores Fc, utilizando anticuerpos monoclonales específicos. La activación de NF-kB se detectará por la técnica de citometría de flujo. Para estudiar los componentes de la vía de transducción de señal, las células se tratarán con inhibidores específicos de moléculas que se sabe participan en vías de señalamiento de los receptores inmunológicos._x000D_ _x000D_ Este proyecto nos permitirán también formar recursos humanos de alta calidad académica en el campo de la investigación. Participarán en este proyecto un técnico académico y dos estudiantes de doctorado. Además un estudiante de maestría y uno de licenciatura, llevarán a cabo sus tesis correspondientes con este trabajo._x000D_ _x000D_ Estos estudios son continuación directa de la línea de investigación que sigue mi laboratorio desde hace varios años sobre las funciones de los leucocitos. Los experimentos propuestos, en este proyecto, nos darán la oportunidad de seguir ampliando nuestro conocimientos sobre el funcionamiento de los receptores para proteínas de matriz extracelular (integrinas) y para anticuerpos (receptores Fc), que están presentes en la superficie de los leucocitos y sobre las señales particulares que cada uno de los receptores manda a la célula para activar sus diversas funciones de defensa. Este conocimiento servirá para poder, en un futuro, controlar en el ámbito clínico los procesos de inflamación, alergia, autoinmunidad y cáncer._x000D_

Contribución

Los leucocitos reciben, durante la inflamación y la respuesta inmunológica señales específicas que determinan su comportamiento. Las proteínas como fibronectina, colágena y vitronectina (componentes de la matriz extracelular) y los anticuerpos (moléculas que reconocen a los agentes patógenos) generan señales en estas células a través de su interacción con receptores específicos en la membrana celular. Las Integrinas son los receptores para las proteínas de matriz extracelular y los Receptores Fc son los receptores para los anticuerpos. La respuesta particular de un leucocito durante la inflamación y la respuesta inmunológica, depende en gran medida de las señales enviadas al interior de la célula por estos receptores. Resulta entonces fundamental conocer las vías de transducción de señal de estos receptores para comprender mejor las respuestas de los leucocitos y por lo tanto también el funcionamiento básico del sistema inmunológico._x000D_ Este proyecto ayudará a resolver si las GTPasas Rho y Rac se regulan entre sí directamente, lo cual permitirá explicar los efectos contrarios que estas moléculas tienen sobre la activación por integrinas del factor de transcripción NF-kB. También este proyecto contribuirá a resolver si la GTPasa R-Ras participa modificando la capacidad migratoria de los monocitos y los linfocitos. Además este proyecto contribuirá a describir en detalle las vías de transducción de señal de los receptores Fc de monocitos y neutrófilos humanos que llevan a la activación de factores nucleares._x000D_ Por otro lado, este proyecto permitirá también formar recursos humanos de alta calidad académica en el campo de la investigación. Participarán en este proyecto un técnico académico y dos estudiantes de doctorado Además un estudiante de maestría y uno de licenciatura, llevarán a cabo sus tesis correspondientes con este trabajo._x000D_ _x000D_

Información general

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Dirección de Desarrollo Académico, Dirección General de Asuntos del Personal Académico (DGAPA). %%Transducción de señales por receptores Fc y por integrinas%%, Proyectos Universitarios PAPIIT (PAPIIT). En %%Portal de datos abiertos UNAM%% (en línea), México, Universidad Nacional Autónoma de México.
Disponible en: http://datosabiertos.unam.mx/DGAPA:PAPIIT:IN205311
Fecha de actualización: 2017-03-13 00:00:00.0
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Para más información sobre los Proyectos PAPIIT, favor de escribir a: Dra. Claudia Cristina Mendoza Rosales, directora de Desarrollo Académico (DGAPA). Correo: ccmendoza #para# dgapa.unam.mx



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