Las reacciones de radicales libres son actualmente una parte importante en el armario de herramientas de la síntesis orgánica. Estas reacciones representan desde hace algunos años, una alternativa real tanto para la manipulación de una amplia variedad de grupos funcionales, como para la construcción de enlaces carbono-carbono. En el proyecto se plantea el uso sintético de una metodología para la generación de radicales carbamoilo, desarrollada anteriormente en nuestro laboratorio, para la construcción de enlaces carbono-carbono tanto inter como intra-molecularmente. En una primera etapa se plantea la preparación de isoquinolonas sustituidas mediante la construcción del anillo de seis miembros, a través de una ciclación de un radical carbamoilo sobre un sistema aromático. Esto como una extensión directa del trabajo realizado anteriormente donde se construyó un anillo de cinco miembros para la preparación de isoidolinonas. Es importante señalar que las isoquinolonas son una familia de alcaloides ampliamente distribuida en la naturaleza que despliega una gama importante de actividades farmacológicas. De hecho, una vez que se estandarice la metodología, ésta se podría utilizar en la preparación de algún producto natural conocido. Uno de los experimentos importantes planteados en el presente proyecto es el ensayo de la reacción de adición intermolecular de radicales carbamoilo sobre dobles enlaces y sistemas heteroaromáticos; proceso que representa una acilación formal de estos sustratos. Dada la naturaleza radical de este proceso en donde la naturaleza electrónica del sistema aromático no es de mayor importancia, ésta tecnología contrasta con el correspondiente proceso iónico (acilación electrofílica, por ejemplo las reacciones Vilsmeier-Haak ó Friedel-Crafts) donde siempre se requiere del uso tanto de condiciones de reacción especiales como de un cierto grado de nucleofilia del sistema aromático para que el proceso sea eficiente. Por otro lado, la acilación intermolecular de dobles ligaduras no tiene realmente muchos precedentes y en caso de ser eficiente, ésta sería una herramienta sintética muy útil. En la siguiente parte del proyecto se plantean una serie de aplicaciones sintéticas de la metodología. Se plantea una síntesis corta de la Nuevamina, un alcaloide natural con un esqueleto de isoindolo[1,2-a]isoquinolinona, único en la familia de alcaloides de isoquinolina. El sistema de isoindolinona presente en esta molécula se ensamblará utilizando una ciclación de un radical carbamoilo. Dentro del mismo programa y de una manera muy similar, se propone la síntesis de la Chilenina un alcaloide con un esqueleto isoindolobenzacepínico. En el proyecto se incluye también la preparación del sistema tricíclico del alcaloide Estrachybortrina C, el cual presenta un efecto protector sobre células neuronales dañadas, por lo que se espera que pueda prevenir lesiones por hipoxia neuronal causada por isquemia. Cabe mencionar que se realizaran pruebas de citotoxicidad a la mayoría de los compuestos que se prepararan y en su caso las metodologías se extenderán para la preparación de mas derivados de los compuestos que presenten una citotoxicidad promisoria.

Las reacciones de radicales libres han demostrado ser una herramienta muy útil para la construcción de enlaces carbono-carbono así como también en la manipulación de un amplio espectro de grupos funcionales. En los últimos años, esta área de investigación ha experimentado un profundo desarrollo en el ámbito internacional. Aún así, en nuestro país son pocos los investigadores que se interesan en este campo. La ejecución del presente trabajo permitirá consolidar un grupo de investigación en un área que por muchos años fue poco explorada en México. Recientemente, en nuestro laboratorio desarrollamos una metodología eficiente para la generación de radicales carbamoilo que resulto en la construcción de algunas isoindolinonas sustituidas. Este trabajo llevó a la publicación de un artículo preliminar en una revista de circulación internacional. El presente proyecto plantea la continuación de este trabajo con el desarrollo de estrategias y metodologías basadas en nuevos sistemas reactantes para generar radicales libres y aplicaciones sintéticas novedosas para la preparación de moléculas farmacológicamente importantes. La característica principal de nuestra propuesta es la construcción de enlaces carbono-carbono de una manera sencilla y utilizando tanto materias primas como reactivos fácilmente asequibles. Esta característica es muy apreciada dentro de la síntesis orgánica, ya que permite construir moléculas complejas partiendo de moléculas sencillas utilizando un número reducido de procedimientos experimentales. Dentro del grupo de moléculas que se han planteado sintetizar como aplicaciones de nuestras metodologías, se encuentran algunos alcaloides que tienen un rango amplio de actividades farmacológicas. En este proyecto se plantea su uso para la construcción de moléculas un poco mas complejas no solo con adiciones a sistemas aromáticos si no también a dobles enlaces. Dada la naturaleza radical de este proceso, en donde la naturaleza electrónica del sistema aromático no es de mayor importancia, ésta tecnología contrasta con el correspondiente proceso iónico (acilacion electrofílica, por ejemplo las reacciones de Vilsmeier-Haak, y Friedel-Crafts) donde siempre se requiere del uso tanto de condiciones de reacción especiales como de un cierto grado de nucelofilia del sistema aromático para que el proceso sea eficiente. Por otro lado, el caso de la acilación intermolecular de dobles enlaces esta tecnología sería una de las primeras en su tipo y permitiría obtener compuestos carbonílicos de una manera rápida y sobre todo diferente a lo descrito anteriormente, lo cual le abre un abanico muy interesante de posibilidades sintéticas. Es importante señalar que las metodologías planteadas no solo pueden generar las moléculas objetivo, sino que también servirán para preparar otros derivados que permitan hacer estudios de citotoxicidad en la búsqueda de nuevos fármacos. De igual forma, en la mayoría de las reacciones de radicales libres que se plantean dentro del programa de trabajo se utilizan peróxidos orgánicos como iniciadores y no hidruro de tributilestaño, que es altamente tóxico. La peculiaridad de estos reactivos es que no solo funcionan como iniciadores si no que también ayudan en la rearomatización, haciendo estos procesos más eficientes. Es importante señalar que esta característica hace a estas reacciones candidatas para aplicaciones industriales, lo que les confiere un impacto mayor.