La Aminopeptidasa N, o CD13, es una glicoproteína de membrana con actividad de exopeptidasa, expresada en varios tipos celulares. Dentro de las células hematopoyéticas su expresión está restringida a monocitos, macrófagos, células dendríticas y sus precursores. CD13 participa en múltiples funciones, como el procesamiento de quimiocinas y la degradación de péptidos vasoactivos, citocinas, encefalinas y hormonas. También se ha demostrado su participación en procesos de adhesión a componentes de la matriz extracelular, en angiogénesis y en la invasividad de células tumorales. CD13 es también el receptor celular para algunos virus. _x000D_ Aunque CD13 es altamente expresada en monocitos, macrófagos y células dendríticas, la participación de CD13 en las funciones de estas células en la respuesta inmune ha sido poco explorada. Estudios previos en nuestro laboratorio han dado evidencia de que CD13 puede participar en dos funciones importantes de las células monocíticas: fagocitosis y adhesión celular. Con respecto a la fagocitosis, demostramos por primera vez una interacción funcional entre CD13 y receptores para IgG (FcgRs) durante la fagocitosis mediada por éstos últimos (Mina-Osorio y Ortega, 2005). Más recientemente, hemos obtenido resultados que demuestran que en monocitos humanos, CD13 es un receptor fagocítico primario, es decir, que la unión de partículas a la célula monocítica únicamente a través de CD13 puede mediar la fagocitosis de la partícula. Esta fagocitosis es dependiente de actina y es mediada por una vía de traducción de señales que involucra a la cinasa Syk y la cinasa PI3K (Licona y Ortega, no publicados). Asímismo, demostramos que la estimulación de macrófagos humanos a través de CD13 induce la producción de especies reactivas de oxígeno, un mecanismo microbicida de macrófagos (Rivera Fuentes A.D., 2011). Estos datos sugieren que CD13 podría ser un receptor de reconocimiento de patógenos. _x000D_ En este proyecto extenderemos nuestros estudios sobre CD13 a analizar una posible función de esta molécula en células dendríticas (CDs), las cuales son muy importantes para el inicio de una respuesta inmune adaptativa, pues son las presentadoras de antígeno más potentes, y las únicas capaces de estimular a linfocitos T naive. Las CDs en condiciones de homeostasia (en ausencia de infección)se encuentran en estado “inmaduro”: tienen una alta capacidad fagocítica y una baja capacidad para estimular linfocitos T. Cuando la CD reconoce a patógenos, incrementa su capacidad de procesar y presentar antígenos, expresa altos niveles de moléculas de coestimulación, y migra hacia ganglios linfáticos cercanos. La CD llega al ganglio linfático en un estado “maduro”, con la capacidad de estimular la activación de linfocitos T e iniciar una respuesta adaptativa. En este proyecto determinaremos si la estimulación de CDs a través de CD13 puede inducir y/o modular la maduración de estas células. Esta propuesta se basa en resultados previos que señalan que CD13 puede llevar a cabo funciones propias de receptores de patógenos, como mediar fagocitosis, inducir la producción de especies químicas con capacidad microbicida, y ser receptor de algunos virus. Aunque los principales receptores de reconocimiento de patógenos involucrados en la maduración de células dendríticas son receptores tipo Toll, resultados recientes han demostrado que otros receptores de reconocimiento de patógenos, como dectina 1, pueden modular la maduración de CDs.

El posible papel de CD13 en la maduración de las células dendríticas (CDs) no ha sido estudiado. Se considera que CD13 es un marcador muy temprano del linaje monocítico, siendo expresado en precursores de monocitos y CDs, y se ha propuesto que CD13 juega un papel en la generación de CDs, en base a estudios en los cuales inhibidores de la actividad de CD13 (bestatina, lleuhistina) previenen la generación in vitro de CDs a partir de precursores CD34+ de medula ósea, o de monocitos de sangre periférica (Van der Velden et al 2001, Rosenzswajg et al, 2000). Estos resultados contrastan con lo observado en ratones deficientes de CD13 en los cuales no se detectan anormalidades en el desarrollo de los distintos linajes de células hematopoyéticas, incluidas las CDs (Winnicka et al., 2010). Estos resultados pueden sugerir que CD13, si bien no resulta ser indispensable para la generación de CDs, si puede tener un papel en la regulación de la producción y/o maduración de estas células. _x000D_ En ninguno de los estudios mencionados arriba, se aborda el papel de CD13 en la maduración de CDs, es decir, en el paso de fenotipo inmaduro a fenotipo maduro, capaz de estimular a linfocitos T naive. En este proyecto proponemos determinar el posible papel de CD13 para inducir o modular la maduración de CDs humanas. _x000D_ Los resultados de este proyecto generarán conocimientos nuevos sobre el papel de CD13 como un receptor importante para la función de las CDs en la respuesta inmune. Específicamente, la demostración de que la estimulación a través de CD13 puede modular la maduración de las CDs sería de gran relevancia, ya que las características funcionales (Th1, Th2, Treg, etc) de los linfocitos T producto del reconocimiento de péptidos presentados por la célula dendrítica madura dependen, en gran medida, del tipo de citocinas secretadas por la célula dendrítica madura. _x000D_ _x000D_ Entender los factores que determinan la maduración de las CDs es de gran relevancia, pues podria dar lugar al diseño de estrategias para inducir un tipo de maduración de CDs con aplicacione terapéuticas en autoinmunidad y cancer. Asimismo, conocer los factores que pueden intervenir en la maduración de CDs puede tenerrepercusiones en el diseño de vacunas. _x000D_ _x000D_ Los resultados de este proyecto podrán generar dos publicaciones internacionales en revistas con arbitraje, y tendrán también repercusión en la formación de recursos humanos. _x000D_