La presente solicitud se enmarca dentro de las líneas de investigación del laboratorio de Dolor y Epilepsia del Instituto de Neurobiología. En los últimos años, nuestro laboratorio ha descrito un sistema descendente de modulación nociceptiva que es comandado por el núcleo paraventricular hipotalámico y utiliza a la oxitocina como mediador. De manera mas reciente, hemos comenzado a desarrollar un proyecto relacionado al estudio del papel de la vía corticoespinal y la modulación del dolor, del cual soy responsable. Dicho proyecto fue parcialmente financiado por el CONACyT, lo que ha permitido adquirir parte del equipo necesario para realizar los experimentos planteados en la presente solicitud. Sin embargo, no contamos con fondos para la operación del presente proyecto ni de apoyo a estudiantes y, resulta primordial contar con un sistema de adquisición y procesamiento de datos así como un micromanipulador. Es necesario decir que actualmente en nuestro laboratorio hay cuatro estudiantes que iniciaran en breve sus estudios de postgrado y los cuales serán participantes del presente proyecto. Asimismo, nuestro laboratorio cuenta con una colaboración estrecha con el grupo comandado por el Dr. Luis Villanueva del Hospital Site Pitie Salpetriere, Paris, Francia. Esto permitirá el intercambio de ideas que son necesarias para el fortalecimiento del proyecto. Finalmente, serán participantes del proyecto el Dr. Miguel Condés Lara y la Dra Guadalupe Martínez Lorenzana del Instituto de Neurobiología (UNAM), los cuales son expertos en la mayoría de las metodologías planteadas en esta solicitud._x000D_ A pesar de que el dolor es una experiencia emocional y sensorial asociada a un daño tisular real o potencial que tiene la función la de proteger y alertar al organismo de un posible daño, esta sensación pierde su significado funcional en los casos de dolor crónico, en los cuales persiste por periodos prolongados de tiempo, independientemente del estímulo causante. Es así, que el dolor crónico se encuentra asociado a procesos patológicos, que hacen de éste un problema de salud pública muy costoso que crece constantemente al envejecer la población y aumentar la expectativa de vida. Desafortunadamente, existen muy pocos datos estadísticos nacionales detallados sobre los costos derivados de los problemas asociados al dolor. Sin embargo, datos mundiales indican que alrededor del 10% de la población sufre migraña, 25% presentan en algún momento de su vida de lumbalgia y el 75% de las personas con cáncer sufren dolor. Respecto a los costos derivados de este problema de salud, se estima que un paciente con dolor crónico puede generar gastos en salud entre 500 y 35,000 dólares por año, sin tomar en cuenta los procedimientos quirúrgicos, que aumentarían en mucho los cálculos. El costo anual calculado en la atención de problemas de lumbalgia, migraña y artritis es de cerca de 40 millones de dolares en los Estados Unidos y, este cálculo no incluye los días laborales perdidos ni las compensaciones asociadas, que pueden hacer que esta cifra crezca de modo impredecible (Latham y Davis, 1994). Por tales razones, el estudio de los mecanismos del dolor y analgesia que pudieran beneficiar las condiciones personales (emocionales y físicas) y sociales (económicas y laborales), debieran ser preponderantes en la investigación básica y clínica._x000D_ Ha resultado difícil la caracterización de los circuitos neuronales que modulan la transmisión sináptica nociceptiva y que son activados por diferentes vías descendentes. Recientemente se ha utilizado la técnica de registro de “patch clamp” en neuronas del asta dorsal en animales anestesiados (patch clamp in vivo) (Furue y cols., 1999; Light y Willcockson, 1999). Esta metodología presenta notables ventajas respecto al registro en rebanadas de tejido nervioso, pues permite el registro de las propiedades electrofisiológicas de neuronas identificadas funcionalmente, además de que es posible marcar y teñir a las células registradas para una posterior identificación histológica. Es así, que existen importantes hallazgos, usando ésta técnica, en donde se han descrito a nivel de célula única los efectos que presenta la activación experimental de las vías descendentes serotoninérgica y noradrenérgica (Kato 2006; Yoshimura y Furue, 2006). En contraste, no existen reportes similares para otras vías descendentes moduladoras como son la hipotálamoespinal y la corticoespinal. _x000D_ Hasta el momento se han estudiado de manera independiente los efectos que presentan la activación de las diferentes vías descendentes sobre las respuestas nociceptivas en la médula espinal. Sin embargo, no se han identificado de manera precisa, las diferencias funcionales entre cada uno de estos sistemas de modulación. Asimismo, se desconoce de que manera todos estos sistemas descendentes interactúan y convergen sobre los elementos neuronales del asta dorsal. _x000D_ La presente propuesta contempla explorar, por medio de la técnica de registro de patch clamp in vivo, los mecanismos de modulación de la información nociceptiva que son activados por diferentes vías descendentes. Proponemos estudiar los efectos de la estimulación, o la activación espontánea, de distintas áreas cerebrales sobre la actividad eléctrica de neuronas espinales identificadas funcionalmente. Así, planteamos explorar si los mecanismos de modulación nociceptiva son compartidos por distintas vías descendentes moduladoras, como la serotoninérgica, la noradrenérgica, la oxitocinérgica y la corticoespinal. De esta forma, podríamos conocer que elementos neuronales en las astas dorsales son modulados por la activación de diferentes sistemas descendentes que modulan la transmisión de información nociceptiva. En este sentido, nuestra propuesta es importante, pues un aspecto fundamental en la fisiología del dolor y los mecanismos endógenos de analgesia es entender las transformaciones que sufre la información nociceptiva en cada uno de los relevos, en condiciones fisiológicas y patológicas, así como determinar el papel funcional que tienen de cada uno de los sistemas de modulación descendentes._x000D_ Al margen de la relevancia científica de los resultados que se obtengan durante el desarrollo del presente proyecto, planeamos difundir los resultados obtenidos publicándolos en revistas internacionales, así como en la participación de congresos nacionales e internacionales. De igual manera, proponemos contribuir en la formación de recursos humanos a nivel de pre y postgrado con el desarrollo de tesis._x000D_

El presente proyecto se encuentra incluido dentro de las líneas de investigación que actualmente se desarrollan en el laboratorio de dolor y epilepsia del Instituto de Neurobiología. En este sentido, en los últimos años hemos descrito la existencia de un sistema oxitocinérgico hipotálamo-espinal implicado en la antinocicepción (Condés-Lara y cols., 2006; Miranda-Cárdenas y cols., 2006; Rojas-Piloni y cols., 2007; Condés-Lara y cols., 2008; Rojas-Piloni y cols., 2008; Condés-Lara y cols., 2009). Dicho sistema activa interneuronas inhibitorias GABAérgicas (Rojas-Piloni y cols., 2007; Breton y cols., 2008; Condés-Lara y cols., 2009), las cuales a su vez inhiben por medio de un mecanismo presináptico a aferentes sensoriales cutaneas de tipo A y C. A pesar de ello, todavía desconocemos los mecanismos espinales a través de los cuales este sistema actúa, por lo que es necesario caracterizar a las neuronas del asta dorsal de la médula espinal que son blanco del sistema descendente hipotálamo-espinal. De esta manera, al final del proyecto contaremos con datos experimentales que nos permitirán conocer los neurotransmisores, así como los circuitos espinales involucrados en la modulación de la información nociceptiva mediada por este sistema, así como su interacción con otros sistemas descendentes de modulación, como son el serotoninérgico, el noradrenérgico y el corticoespinal. _x000D_ Por otro lado, proyectamos difundir los resultados obtenidos publicándolos en revistas internacionales, así como en la participación de congresos nacionales e internacionales. De igual manera, proponemos contribuir en la formación de recursos humanos a nivel de pre y postgrado con el desarrollo de tesis._x000D_ Finalmente, entender los mecanismos endógenos de modulación de la información nociceptiva resulta muy importante para el desarrollo de métodos analgésicos, pues el problema del dolor crónico no esta resuelto en la actualidad._x000D_ _x000D_