La células ecuariotes han evolucionado diferentes mecanismos para reparar el daño que el DNA sufre durante el desarrollo o por agresiones del medio ambiente. Uno de estos mecanismos es la reparación por escisión de nucleótidos (NER, de sus siglas en Inglés). En eucariotes el proceso de NER repara diferentes tipos de daño causados por la adición covalente de grupos metilo, la formación de enlaces covalentes entre bases adyacentes y la unión covalente de bases entre las cadenas del DNA. Un componente central en la maquinaria de NER es el factor de reparación y transcripción TFIIH. TFIIH esta compuesto por 10 subunidades entre las cuales se encuentran dos DNA helicasas ATP dependientes, una proteína-cinasa y una ligasa de ubiquitina. Mutaciones en algunas de las subunidades de TFIIH generan tres síndromes hereditarios, que son: xeroderma pigmentosa (xp), síndrome de Cockayne (cs) y tricotiodistrofia (ttd). Pacientes con xp, sufren una alta incidencia en generar cáncer en la piel y algunos polimorfismos en la subunidad XPD están ligados a diferentes tipos de cáncer. Por otro lado, alrededor del 70% de los genes ligados a padecimientos en el humano, incluido el cáncer, también están presentes en Drosophila melanogaster. Por lo tanto, usando a Drosophila como organismo modelo, hemos encontrado que algunas mutaciones en subunidades de TFIIH en Drosophila (en particular las subunidades p52 y XPB) generan moscas mas sensibles a luz UV y producen fenotipos específicos durante el desarrollo que son similares a los observados en pacientes afectados en TFIIH. Estos estudios también han demostrado que defectos en TFIIH producen fragilidad cromosomal, la cual correlaciona con la aparición de tumores en la mosca. Por lo tanto el objetivo general de este proyecto es el uso de Drosophila como modelo para entender el papel del factor TFIIH en el mantenimiento de la estabilidad del genoma y en la generación de células cancerosas. Por medio del uso técnicas de Genética y Biología Molecular, únicas para Drosophila, planeamos caracterizar las posibles intracciones físicas y genéticas de TFIIH con supresores tumorales como Retinoblastoma y p53 y analizar el efecto de dobles mutantes en la fragilidad cromosomal y la generación de tumores. Así mismo, planeamos determinar el posible papel que juegan factores involucrados en los diferentes puntos de control del ciclo celular, tales como ATR y BRIT1 en el desarrollo de la fragilidad cromosomal y la generación de fenotipos tumorales por mutaciones en TFIIH. De manera paralela, analizaremos el papel de nuevos factores que pueden modular las actividades de TFIIH. Creemos que esta estrategia generara información relevante para mejorar nuestro entendimiento de varias patologías humanas, incluido el cáncer.

Este es un proyecto de ciencia básica que pretende contribuir en el entendimiento a nivel molecular de los procesos que reparan al DNA y en la transcripción de la célula eucariotica. Estos dos procesos están ligados y el mal funcionamiento de los factores que participan de manera dual y coordinada en ellos produce diferentes patologías en el humano, incluido el cáncer. Nuestro modelo de estudio es la mosca de la fruta Drosophila melanogaster y ya que existen herramientas genéticas y moleculares únicas para este organismo, nos permite plantear preguntas que son muy difíciles de contestar en otros modelos experimentales. Por lo tanto estamos convencidos que este trabajo no solo aportará información que incrementará el conocimiento de este campo, sino que también generará conocimiento sobre las diferentes enfermedades en las que participan los factores que estamos estudiando.