El daño renal por isquemia-reperfusión (I/R) es la mayor causa de insuficiencia renal aguda (IRA) en riñones nativos y trasplantados y que además puede conducir al desarrollo de insuficiencia renal crónica términal. La IRA es un síndrome que se desarrolla después de una caída transitoria en flujo sanguíneo renal. Aunque la reperfusión es esencial para que sobreviva el tejido isquémico, hay evidencia de que la reperfusión por si misma causa daño celular adicional. Los mecanismos del daño renal inducido por I/R involucran factores vasculares y tubulares, pero a pesar de los avances en la estrategias preventivas, esta enfermedad continúa con alta morbilidad y mortalidad que no se ha modificado en las últimas cuatro décadas. Estudios recientes en humanos y en modelos experimentales de diversas enfermedades han mostrado que la aldosterona (hormona mineralocorticoide) juega un papel importante en la fisiopatología del daño renal. De esta forma, se ha observado que el bloqueo de los receptores de mineralocorticoides (RM) con espironolactona promueve un efecto benéfico en la progresión del daño renal. En apoyo a estas observaciones, en mi laboratorio también hemos mostrado la participación de la aldosterona en la fisiopatología de la nefrotoxicidad inducida por el inmunosupresor ciclosporina (CsA). En un primer estudio utilizando el modelo de nefropatía crónica por CsA, observamos que la administración de espironolactona redujo de manera significativa el porcentaje de arteriolopatía y del área afectada por fibrosis túbulo-intersticial. Otro hallazgo particularmente interesante de éste estudio fue que la espironolactona evitó la caída de la función renal. En un estudio posterior encontramos que el bloqueo de los RM también fue capaz de prevenir la nefrotoxicidad aguda por CsA que se caracteriza sólo por vasoconstricción renal. En un tercer estudio mostramos que el bloqueo de los RM evitó la progresión de la disfunción renal y la fibrosis, así como también redujo la muerte celular por apoptosis en las ratas con nefrotoxicidad crónica por CsA pre-existente. Estos efectos se asociaron con una reducción en el engrosamiento arteriolar y en la contracción glomerular, lo que sugiere que la inhibición de las acciones de aldosterona reduce la hipoperfusión renal en este modelo. Por lo tanto, nuestros resultados previos sugieren fuertemente, que la aldosterona es un modulador del tono de la vasculatura renal. Por todo lo anterior, inferimos que si la aldosterona juega un papel importante en inducir vasoconstricción renal, entonces el bloqueo de RM podría ser un agente protector contra el daño renal inducido por isquemia/reperfusión (I/R). En un estudio que publicamos recientemente encontramos que el tratamiento profiláctico con el bloqueador de los RM por uno, dos o tres días antes de inducir I/R restableció la caída de la función renal y el flujo sanguíneo renal a valores normales. Así mismo, los estudios histopatológicos con microscopía de luz revelaron que el daño tubular severo y la muerte celular por apoptosis inducidos por la I/R estuvieron ausentes en los animales que recibieron tratamiento con espironolactona antes de la I/R. De esta forma, nuestros resultados sugieren que además de sus efectos pro-fibróticos, la aldosterona participa en la vasoconstricción renal y en la muerte celular por apoptosis que se observa durante la isquemia/reperfusión, efecto que fue revertido con la administración de espironolactona. Sin embargo, nuestro estudio previo no nos permite conocer si el efecto protector de la espironolactona fue debido al bloqueo de las acciones de aldosterona o bien a un efecto indirecto y no conocido de la espironolactona. Esto aunado con el hecho de que la mayoría de los pacientes desarrollan insuficiencia renal aguda en forma inesperada, tampoco sabemos si la espironolactona puede prevenir el daño renal una vez que la isquemia/reperfusión se ha presentado. Por lo tanto, los objetivos del presente proyecto son: 1) Determinar si la renoprotección conferida por espironolactona es mediada por el bloqueo de las acciones de aldosterona, para lo cual se evaluará el efecto de la adrenalectomía en el dañó renal inducido por isquemia / reperfusión y estudiar los mecanismos responsables involucrados y 2) Evaluar si el bloqueo de los receptores a mineralocorticoides puede prevenir el daño renal una vez que se ha producido el insulto por isquemia/reperfusión. Así mismo, otro objetivo particularmente importante de nuestro proyecto es contribuir con la formación de doctores y al conocimiento de las acciones no conocidas que puede ejercer la aldosterona en condiciones fisiopatológicas.

Contribución del Proyecto: El presente proyecto pretende contribuir a profundizar en el conocimiento de las acciones de la aldosterona en la fisiopatología renal. En mi laboratorio hemos trabajado por mas de 7 años en esta línea, lo que nos ha permitido observar que el uso de la espironolactona protege al riñón del daño por el inmunosupresor, ciclosporina, y el daño renal por isquemia/reperfusión, lo que sugiere que este compuesto bloquea los efectos de la aldosterona en condiciones fisiopatológicas. Sin embargo, existe la posibilidad que la espironolactona ejerza otros efectos benéficos independientes al bloqueo de los receptores de aldosterona. Por lo tanto, el presente proyecto es fundamental para demostrar que la aldosterona es la responsable de ejercer daño renal a través de sus acciones sobre la vasculatura, la muerte celular por apoptosis y su participación en procesos fibróticos. También contribuiremos en el conocimiento del papel fisiopatológico de la aldosterona en una enfermedad con alta morbilidad y mortalidad como lo es la insuficiencia renal aguda. Nuestros resultados previos y los que arroje el presente estudio, nos permitirán establecer el uso potencial de la espironolactona en humanos que sean susceptibles a desarrollar insuficiencia renal aguda como los pacientes que serán sometidos a cirugía de alto riesgo o pacientes que recibirán trasplante de riñón. El segundo objetivo del estudio también nos permitirá conocer si la administración de espironolactona, después de un evento de isquemia, puede proteger al riñón de la insuficiencia renal aguda, lo que permitirá disminuir la incidencia de esta complicación, sobretodo en unidades de terapia intesiva. Este proyecto también contribuirá con la formación de recursos humanos en donde tenemos contemplado que en el transcurso del proyecto obtengan su grado doctoral tres de mis alumnos. Otra contribución no menos importante es la difusión del conocimiento adquirido a través de conferencias, seminarios y la participación en congresos nacionales e internacionales.