Esta propuesta da continuidad al proyecto PAPIIT IN202406 que finaliza este año. En dicho proyecto, se mostró que la hormona prolactina (PRL) promueve la supervivencia de los condrocitos del cartílago articular in vivo e in vitro. Sin embargo, también se encontró que metaloproteasas de matriz (MMP) secretadas por los condrocitos procesan a la PRL hacia fragmentos activos, las vasoinhibinas, que promueven la muerte por apoptosis de estas células. Estos descubrimientos fueron publicados en revistas indizadas y/o presentados en congresos. Además, el trabajo permitió la obtención del grado a una alumna de doctorado, dos alumnas de maestría y una alumna de licenciatura. El éxito alcanzado hace muy deseable la continuidad y ampliación del estudio con la finalidad de profundizar en los mecanismos que regulan la acción dual de las PRLs y su significado funcional. La muerte por apoptósis de los condrocitos es un evento primario en la osteoartritis y la artritis reumatoide, enfermedades crónico-degenerativas de la articulación que se encuentran dentro de las principales causas de discapacidad en los adultos. Así, factores capaces de regular la supervivencia de cartílago tienen potencial terapéutico para el control de estos padecimientos. La demostración de que la PRL contiene en su molécula la capacidad de regular positiva y negativamente la apoptosis de los condrocitos apoya la inclusión de esta hormona entre dichos factores de supervivencia y señala la importancia de conocer las condiciones del microambiente local (por ejemplo, la concentración y actividad de MMP) para poder definir la resultante de sus efectos. En este proyecto proponemos investigar (1) si la hiperprolactinemia puede disminuir la apoptosis de los condrocitos en modelos experimentales de artritis; (2) si la administración intra-articular de vasoinhibinas promueve la apoptosis de los condrocitos en ratas normales; (3) si citocinas pro-inflamatorias, determinantes de cuadros inflamatorios en la articulación artrítica, modifican la expresión de PRL y de su receptor en los condrocitos, así como la proteolisis de la PRL hacia vasoinhibinas vía la activación de MMP secretadas por condrocitos en cultivo. Y (4), analizar los mecanismos de acción que median los efectos opuestos de la PRL y las vasoinhibinas sobre la apoptosis de los condrocitos. La mayor comprensión de las acciones de estos péptidos sobre la supervivencia del cartílago tiene relevancia clínica potencial en el control y tratamiento de padecimientos que, como los mencionados anteriormente, conducen a su destrucción.

En este proyecto proponemos analizar la acción dual de la PRL y de las vasoinhibinas sobre la apoptosis de los condrocitos, los mecanismos que las regulan, y las vías de señalización que participan. El conocimiento de factores capaces de regular la supervivencia y funcionalidad del cartílago es de gran importancia si se considera que la destrucción de este tejido es la principal causa de discapacidad severa en personas con artritis reumatoide (el 1-2 % de la población total) y en individuos mayores de 65 años. El proyecto propone investigar las acciones in vivo de ambas proteínas y su influencia en modelos experimentales de artritis. Asimismo, se analizarán condiciones microambientales que pueden definir la direccionalidad de los efectos de estos péptidos y las vías de señalización que median sus efectos sobre la inhibición y estimulación de la apoptosis. La demostración de que la de PRL contiene en su molécula la capacidad de regular positiva y negativamente la supervivencia del cartílago, refuerza su naturaleza como regulador natural de este tejido y apoya su participación como candidato potencial para el tratamiento de padecimientos que conducen a su destrucción. Finalmente, el proyecto contribuye a reforzar una línea de investigación que por más de 15 años se ha centrado en las implicaciones funcionales de la metabolización de la hormona PRL hacia fragmentos con relevancia funcional propia.