Esta propuesta da continuidad al proyecto PAPIIT IN200509 que finaliza este año. En este proyecto, se documentaron los efectos opuestos de la hormona prolactina (PRL) y sus metabolitos, las vasoinhibinas, sobre la supervivencia de las células del cartílago articular (condrocitos) bajo condiciones de inflamación. La PRL inhibe la apoptosis inducida por citocinas proinflamatorias, mientras que las vasoinhibinas promueven por sí mismas la apoptosis de este tipo celular. Estas acciones llevaron a proponer que la PRL y las vasoinhibinas pueden influir sobre la degradación del cartílago que caracteriza a las artropatías inflamatorias, como la artritis reumatoide (AR). Al respecto, resultados preliminares de este proyecto en el modelo de AR inducido por adyuvante en la rata, mostraron que la inducción de hiperprolactinemia en la fase temprana del padecimiento parece tener un valor protector mientras que en la fase tardía se asocia con el empeoramiento de la enfermedad. Falta por investigar si esta acción dual se asocia con un procesamiento tardío de la PRL hacia vasoinhibinas y la naturaleza de los mecanismos involucrados. Los productos de este donativo incluyen 3 publicaciones en revistas indizadas, diez presentaciones en congresos y la obtención del grado de una alumna de maestría. El éxito alcanzado hace muy deseable la continuidad del estudio con el fin de investigar la posible participación de la PRL y de las vasoinhibinas en la progresión de la AR y su potencial terapéutico en este padecimiento._x000D_ La AR es una enfermedad sistémica autoinmune caracterizada por la inflamación crónica de las articulaciones y donde la muerte por apoptosis de los condrocitos ocurre merced a la acción de citocinas proinflamatorias. Se ha propuesto que factores capaces de modificar la supervivencia del cartílago en respuesta a la acción de citocinas proinflamatorias tienen potencial terapéutico para el control de la AR. La demostración de que la PRL contiene en su molécula la capacidad de regular positiva y negativamente la apoptosis de los condrocitos apoya la inclusión de esta hormona entre dichos factores de supervivencia y señala la importancia de conocer los mecanismos responsables de su procesamiento hacia vasoinhibinas para poder definir la resultante de los efectos hormonales. En este proyecto proponemos completar y extender el análisis de los objetivos planteados en el proyecto anterior (IN200509), a través de determinar: (1) los niveles circulantes de PRL y vasoinhibinas y los efectos de su administración sobre la apoptosis de los condrocitos y la inflamación en el modelo de artritis inducido por adyuvante (AIA) en ratas; (2) la apoptosis de los condrocitos y la inflamación en ratones knock-out para el receptor de PRL sometidos a AIA; (3) el efecto in vivo e in vitro de citocinas proinflamatorias sobre la estimulación de la actividad de metaloproteasas de matriz que procesan proteolíticamente a la PRL hacia vasoinhibinas. Finalmente, (4) continuaremos con el análisis de las vías de señalización que median los efectos antiapoptóticos y proapoptóticos de la PRL y las vasoinhibinas, respectivamente, en condrocitos en cultivo. La mayor comprensión de las acciones de estos péptidos sobre la supervivencia del cartílago articular esclarecerá la participación de la PRL y sus metabolitos en la fisiopatología de la articulación y su posible relevancia clínica en el tratamiento de la AR y de otras artropatías caracterizadas por la destrucción del cartílago._x000D_

En este proyecto proponemos analizar la acción dual de la prolactina (PRL) y de las vasoinhibinas sobre la apoptosis de los condrocitos en condiciones de inflamación, los mecanismos que la regulan, y las vías de señalización que participan. El conocimiento de factores capaces de regular la supervivencia y funcionalidad del cartílago es de gran importancia si se considera que la destrucción de este tejido es la principal causa de discapacidad severa en personas con AR (el 1% de la población mundial) y en individuos mayores de 65 años (en la osteoartritis). El proyecto propone investigar las acciones in vivo de la PRL y de las vasoinhibinas y su influencia en el modelo experimental de AR inducido por adyuvante en la rata. Asimismo, se analizará el efecto de citocinas proinflamatorias sobre la producción de metaloproteasas de matriz capacez de generar vasoinhibinas a partir de PRL y las vías de señalización que median los efectos de la PRL y de las vasoinhibinas sobre la inhibición y estimulación de la apoptosis, respectivamente. La demostración de que la PRL contiene en su molécula la capacidad de regular positiva y negativamente la supervivencia del cartílago, refuerza su naturaleza como regulador natural de este tejido y apoya su participación como candidato potencial para el tratamiento de padecimientos que conducen a su destrucción. Finalmente, el proyecto contribuye a reforzar una línea de investigación que por más de 15 años se ha centrado en las implicaciones funcionales de la metabolización de la hormona PRL hacia vasoinhibinas con relevancia funcional propia. _x000D_ Esta propuesta da continuidad a dos apoyos consecutivos PAPIIT (IN202406 e IN200509) cuyo éxito hace muy deseable la extensión del estudio. Los experimentos propuestos son parte sustantiva del trabajo de tesis en curso de una alumna de doctorado y una de maestría. _x000D_ _x000D_