En la quimioterapia como terapia recurrente para tratar diferentes tipos de cáncer se emplean fármacos que frecuentemente resultan citotóxicos para otros tejidos sanos, debido a su biodistribución aleatoria y a sus problemas de solubilidad en medios fisiológicos. En este proyecto se propone la síntesis de acarreadores de estos fármacos, con la idea de aplicar lo que se conoce como terapia macromolecular que consiste en preparar conjugados macromolécula-fármaco, favoreciendo así la biodistribución del fármaco (preferentemente hacia tumores sólidos) y mejorando la solubilidad de los mismos. La arquitectura macromolecular escogida es la dendrimérica que recuerda a las proteínas globulares, de tamaño nanométrico, con muchos grupos expuestos en la periferia, susceptibles a funcionalizarse con moléculas de fármaco por ejemplo. Se proponen prototipos novedosos de acarreadores de fármacos en donde se incorporan moléculas anzuelo que son metabolitos que la célula utiliza para sus procesos de división. Tal es el caso del ácido fólico y la glucosa. Considerando que las células cancerígenas se dividen varias veces más rápido que las células sanas, estos anzuelos deberán resultar atractivos a las células enfermas y al tomarlos tendrán en la cercanía moléculas muy parecidas pero que corresponden al fármaco. A grosso modo, las etapas de síntesis involucradas serán: 1)preparación de hiper-núcleos del dendrímero (núcleos+espaciadores); 2)preparación de dendrones de hasta cuarta generación; 3) acoplamiento entre hiper-núcleos y dendrones (síntesis convergente) y 4)funcionalización de la periferia del dendrímero y acoplamiento de moléculas anzuelo y fármacos. Otro escenario que se considerará es el encapsulamiento de fármacos para formar complejos huésped-anfitrión (vía periodos cortos de ultrasonido), dado que es sabido que los dendrímeros poseen cavidades de tamaño adecuado para albergar dichas moléculas. Así, siendo el área de tratamiento contra el cáncer un tópico de primera importancia en muchos grupos de investigación en el mundo, en este proyecto nos enfocaremos a la optimización de protocolos de síntesis para obtener estos nuevos acarreadores dendriméricos, así como su caracterización completa, y se espera que en mediano plazo se puedan hacer pruebas de liberación.

El diseño y síntesis de nuevos materiales para ser probados en terapia contra el cáncer nos parece un tópico de alta prioridad, considerando las cifras alarmantes de muertes por esta enfermedad en nuestro país. La terapia macromolecular que se plantea en este proyecto involucra la arquitectura dendrimérica que, por su construcción, permite la incorporación de segmentos orgánicos con biocompatibilidad conocida (amidas, ésters y alcoholes), tanto en su interior como en la periferia, ofreciendo así posibilidades únicas de diseño. Empleando la arquitectura dendrimérica, en el proyecto proponemos diseños novedosos de prototipos de acarreadores de fármacos tipo anti-metabolito como metotrexato o tipo alcaloide como el taxol. El prototipo dendrimérico general posee un núcleo, espaciadores, ramas y grupos periféricos que han sido pensados para cubrir los requerimientos de flexibilidad, solubilidad y biocompatibilidad de la macromolécula, así como para maximizar la biodisponibilidad, al incluir moléculas “anzuelo” tanto de ácido fólico como de glucosa, ambos metabolitos necesarios en la división celular; proceso que ocurre varias veces más rápido en células cancerígenas que en células normales. Si pudiéramos ver el esquema del prototipo, veríamos una cuasi-esfera macromolecular de tamaño nanométrico en donde se encuentran intercaladas entre las moléculas anzuelo, moléculas de fármaco quimioterapéutico (metrotexato por ejemplo) en la periferia, unidas al dendrímero vía enlaces covalentes tipo éster. Además de la formación de conjugados vía enlaces covalentes hidrolizables en la periferia, se explorará también el posible encapsulamiento de fármacos en el interior dendrimérico, vía interacciones no covalentes. Así, con este proyecto esperamos contribuir con nuevos protocolos optimizados de síntesis y, en ultima instancia, con nuevos materiales racionalmente diseñados para optimizar los tratamientos de quimioterapia, haciendo uso del concepto de terapia macromolecular.