El presente proyecto tiene por objetivo diseñar moléculas tipo calix- y tiacalix[n]arenos con capacidades de reconocimiento molecular con diferentes aplicaciones. La flexibilidad estructural de estos compuestos, así como su versatilidad funcional, permite que sus propiedades electrónicas sean sintonizadas a modo de llevar a cabo interacciones selectivas con sustratos específicos._x000D_ El estudio de las interacciones entre estas moléculas anfitrionas y especies metálicas iónicas nos permitirá simular las condiciones necesarias para su uso como agentes de extracción de metales pesados, tales como Cr6+, Cd2+, Pb2+, Hg2+ así como iones lantánidos y sus óxidos correspondientes, (por ej. [UO2]2+) desde fases acuosas. La exploración del espacio de parámetros estructurales sobre el esqueleto del calixareno (tamaño del macrociclo, grupos funcionales, grupos de unión) se realizará con el fin de obtener un agente eficaz en la bioremediación de efluentes acuosos de diversas fuentes. Asimismo, y empleando la misma metodología computacional, estudiaremos las interacciones de otro conjunto diferente de calix[n]arenos con moléculas neutras de interés biológico y/o farmacéutico con el fin de diseñar agentes de transporte de fármacos con baja solubilidad en medios acuosos o con bajos rendimientos de transporte a través de membranas celulares. Hasta el momento hemos realizado un estudio de este tipo con el fármaco Imatinib, un potente inhibidor de tirosin quinasas que, sin embargo, resulta altamente depurado con lo que su biodisponibilidad se ve reducida y las dosis por consecuencia deben ser aumentadas. La presente propuesta pretende ampliar el estudio a una fámilia de al menos 10 fármacos de la familia del Imatinib. El uso de simulaciones de dinámica molecular en nuestro estudio no solo nos permitirá evaluar la energía de formación así como la estabilidad de los complejos de inclusión formados, sino que además nos proveerá de información acerca de las interacciones complejo.complejo que llevan a la formación de unidades de auto-ensamblaje._x000D_ La metodología a utilizar incluye, pero no se limita a, cálculos de Orbitales Naturales de Enlace, Corrección por Superposición de Funciones de base; Teoría de Perturbaciones; Teoría de Funcionales de la Densidad; dinámica molecular; dinámica molecular ab-initio y anclaje de los fármacos sobre la estructura reportada de los receptores involucrados.

En la actualidad, el estudio de los calixarenos como agentes de reconocimiento molecular carece de un estudio profundo de las propiedades electrónicas que dan origen a las interacciones intermoleculares entre el huésped y el anfitrión, las cuales tienen su origen en la estructura electrónica de ambos. Dicha carencia hace que su uso se realice de forma heurística y no sistemática, con lo que no hay un diseño enfocado a incrementar la especificidad hacia un sustrato por parte de los posibles macrociclos sintetizables. Los estudios reportados suponen una elección ad hoc de los parámetros estructurales de los calixarenos hacia las diferentes especies químicas que se pretenden complejar con ellos. Un estudio amplio que abarque un número considerable de parámetros arrojaría una mejor descripción de los agentes de reconocimiento molecular óptimos para cada especie; el uso de las herramientas y técnicas computacionales de las que disponemos en nuestro grupo de investigación acelerarán la selección de compuestos 'lead'. _x000D_ Al obtenerse una descripción completa de la estructura electrónica de un número amplio de calixarenos podremos correlacionar los parámetros estructurales con la afinidad química hacia distintas especies tanto iónicas como neutras. En particular el diseño de acarreadores de fármacos se puede ver beneficiado al aplicar las metodologías comúnmente empleadas en el diseño racional de fármacos al construir un anfitrión partiendo de la topología del huésped, la cual puede ser descrita a través de parámetros estructurales (tipos de grupos funcionales localizados a distancias fijas entre ellos) o electrónicos, tales como el mapeo del potencial electrostático sobre la densidad electrónica, mapeo de funciones de reactividad como las funciones condensadas de Fukui o la localización de los orbitales de frontera. _x000D_ Este tipo de diseño racional de acarreadores de fármacos tiene el potencial de impactar sobre las consecuencias adversas de la dosificación de diferentes agentes terapéuticos, dado que las dosis administradas siempre son más altas a las estrictamente absorbidas por los tejidos de interés para compensar la fracción que es depurada (excretada, transformada, acumulada en tejidos sanos, atrapada por proteínas plasmáticas, etc.). _x000D_ Un agente de extracción de metales desde fases acuosas diseñado mediante nuestra metodología tendrá una eficiencia y selectividad mayor que aquellos sistemas que son propuestos de forma heurística, con lo que la síntesis de calixarenos puede verse acotada hacia aquellas moléculas con mayores probabilidades de éxito calculadas a priori.