La fibrosis pulmonar idiopática (FPI), es una enfermedad pulmonar crónica, progresiva, irreversible y letal, de causa desconocida. La enfermedad predomina en los hombres y su frecuencia y mortalidad se incrementa con el envejecimiento. Los factores de riesgo ambientales importantes son el tabaquismo y la exposición al polvo de metales y madera. Los mecanismos que vinculan el envejecimiento con la FPI se desconocen. El estrés oxidativo, el acortamiento de los telómeros, la senescencia celular, el estrés del retículo endoplásmico, así como la acumulación de biomoléculas dañadas, son considerados como mecanismos claves en el envejecimiento y existe evidencia preliminar de que algunos de ellos pueden contribuir al desarrollo de la FPI. Por ejemplo, se ha encontrado evidencia de estrés de retículo endoplásmico en el epitelio alveolar de los pulmones de pacientes con fibrosis pulmonar familiar y esporádica. Por otro lado, estudios recientes han mostrado que pacientes con FPI familiar o esporádica presentan un acortamiento anormal de los telómeros, apoyando el concepto de que la FPI es un proceso degenerativo relacionado con el envejecimiento. Una característica común del proceso de envejecimiento, es la acumulación y agregación de macromoléculas dañadas, particularmente en células de vida media larga. La autofagia es un proceso biológico de degradación intracelular, crucial para la eliminación de biomoléculas y organelos dañados que conducen al envejecimiento, por lo tanto se ha propuesto que la autofagia es central para la manutención de la homeostasis celular y tisular. La ejecución de la autofagia, involucra a un conjunto de genes conservados evolutivamente, conocidos como Atg, dentro de esta familia se encuentra la proteasa de cisteína Autofagina 1 (Atg4b), la cual es esencial para la formación y maduración de los autofagosomas (vesículas que secuestran moléculas y organelos dañados para su degradación). El objetivo de este proyecto de investigación, es determinar cuáles son los mecanismos celulares y moleculares que asocian a la autofagia con el envejecimiento y el desarrollo de fibrosis pulmonar. Este proyecto involucra el uso de un ratón modificado genéticamente con deficiencia en la proteasa Atg4b; es importante señalar que hemos caracterizado previamente a este ratón, y determinado que presenta una actividad autofágica reducida a nivel sistémico, condición similar a ciertos mecanismos asociados al envejecimiento. En este contexto, este ratón deficiente, constituye un modelo in vivo interesante para analizar el papel de la autofagia en el desarrollo de la fibrosis pulmonar. Utilizaremos el modelo experimental de fibrosis inducida por instilación intratraqueal de bleomicina, y evaluaremos los cambios morfológicos en el pulmón, durante distintas etapas del desarrollo de la fibrosis pulmonar, tanto en los ratones Atg4b deficientes, como en los ratones control o silvestres. Analizaremos el pérfil de expresión génica de la familia Atg, para detectar genes blanco relacionados con la respuesta fibrosante. Adicionalmente evaluaremos cómo la autofagia regula la respuesta inflamatoria en el pulmón. Finalmente, caracterizaremos el papel específico de la proteasa Atg4b en el pulmón tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. Este estudio contribuirá a definir cuáles son los mecanismos que asocian a la autofagia con el envejecimiento y la fibrosis pulmonar, y permitirán comprender mejor la etiología de esta enfermedad.

Los resultados y conocimientos científicos generados de este proyecto permitirán conocer cuál es la relación entre la autofagia, un proceso de degradación intracelular, y sus posibles alteraciones durante el desarrollo de fibrosis pulmonar. Además permitirá caracterizar de manera específica, cuál es el papel de la enzima Atg4b, en el pulmón, durante condiciones fisiológicas y patológicas. La fibrosis pulmonar idiopática, es una enfermedad progresiva y letal,de causa desconocida, que no tiene cura; en este contexto, la investigación básica en conjunto con investigación aplicada, contribuirán a comprender mejor los mecanismos que conducen al desarrollo de esta enfermedad y permitirán el diseño de estrategias terapéuticas._x000D_ _x000D_ El proyecto de investigación propuesto para esta convocatoria, plantea el uso de ratones modificados genéticamente. En México la tecnología de la transgénesis está poco desarrollada y el uso de ratones mutantes es limitado. Esta propuesta abre la posibilidad de que estudiantes jóvenes se involucren en el proyecto y adquieran experiencia y entrenamiento en el desarrollo de modelos animales experimentales y en la caracterización fenotípica de ratones mutantes. _x000D_ _x000D_ La formación profesional continua es indispensable para fomentar el crecimiento de la comunidad científica mexicana. La baja proporción de investigadores por millón de habitantes en México hace necesaria la formación de recursos humanos, lo cual resultará en el incremento de la productividad y de la competitividad internacional._x000D_ En este contexto esta contemplado la difusión de los resultados y conocimientos científicos nuevos que generaremos en un congreso internacional, donde podrán participar los estudiantes involucrados. Finalmente, se prepararán uno o dos manuscritos para su publicación en revistas de arbitraje internacional.