El glutamato es un aminoácido excitador del sistema nervioso central en los mamíferos y es sintetizado a partir de los nutrientes ingeridos, o bien, captado a través de transportadores, ejerciendo sus efectos activando receptores membranales (ionotrópicos y metabotrópicos). En los organismos, diversas funciones se adaptan a ritmos biológicos, que dependen de relojes endógenos sincronizados por estímulos externos. Por ejemplo, el imponer horarios de acceso al alimento induce la presencia del oscilador sincronizado por alimento (OSA) que coordina procesos fisiológicos relacionados con el manejo de nutrientes, como el balance energético y el metabolismo. Nuestro grupo ha contribuido a caracterizar las adaptaciones metabólicas que suceden en el hígado durante la expresión del OSA. En este contexto, hemos analizado la expresión de enzimas del metabolismo del glutamato en el hígado (GABA transaminasa y glutamina sintetasa), observando un comportamiento rítmico circadiano a nivel de la expresión génica y la presencia de la proteína en condiciones de alimentación ad libitum. Este comportamiento se modificó durante el OSA, coincidiendo con el horario de alimentación, lo que puso en evidencia la influencia del alimento como un sincronizador de la fisiología del hígado a nivel del metabolismo del glutamato. Estas observaciones sugieren que otros componentes del sistema glutamatérgico hepático, como los receptores, podrían también estar influenciados por el sistema circadiano, impactando en la fisiología hepática, y más aún ser influenciados por el acceso al alimento. _x000D_ En el hígado, tanto el patrón de expresión de los receptores del glutamato, como su distribución a lo largo del acino hepático han sido muy poco estudiados. En este sentido, se ha reportado que el bloqueo selectivo de receptores de glutamato resultó en la protección del hígado ante la falla hepática fulminante inducida en ratones, por lo que el glutamato parece ser una molécula señalizadora que ejerce acciones a nivel de receptores y participar en la supervivencia de los hepatocitos._x000D_ Dado estos antecedentes y que la asincronía en la ritmicidad biológica parece estar implicada en diversas patologías incluyendo el síndrome metabólico y la progresión de cáncer, consideramos que este proyecto contribuirá al conocimiento del sistema glutamatérgico hepático, sus patrones de ritmicidad en condiciones de alimentación ad libitum y en el OSA, lo que proporcionará información del glutamato como mensajero, así como las bases para futuras investigaciones del papel del glutamato en estados fisiológicos y patológicos del órgano hepático._x000D_

_x000D_ El glutamato es uno de los aminoácidos más abundantes y metabólicamente hablando, más activos. Este aminoácido es incorporado o sintetizado a partir de los nutrientes ingeridos, o bien, es captado a través de transportadores, ejerciendo sus efectos activando receptores membranales, que pueden ser ionotrópicos o metabotrópicos. Como neurotransmisor, el glutamato es liberado de las neuronas glutamatérgicas y ejerce sus efectos como un excitador del sistema nervioso central en los mamíferos. Como metabolito, el glutamato es uno de los principales participantes en el metabolismo intermediario de los aminoácidos, procedentes de la dieta o del recambio intracelular; en el catabolismo de aminoácidos, el glutamato participa en el manejo del nitrógeno amoniacal, que es altamente tóxico, y que es procesado para ser desechado al incorporarlo al ciclo de la urea en el hígado, y de esta manera, mantener el equilibrio nitrogenado del organismo. Sin embargo, como molécula mensajera, el glutamato ha sido poco explorado en el hígado. En este sentido, se ha documentado que la utilización de antagonistas del receptor metabotrópico del glutamato mGlu5 protege al hígado de la muerte celular, y más aún, utilizando hepatocitos aislados de ratones knockout para este receptor, se ha observado que el mGlu5 juega un papel permisivo en el desarrollo de daño celular por hipoxia. Estas observaciones sugieren que el glutamato puede tener efectos directos en el hígado, no sólo como un neurotransmisor o como un intermediario del metabolismo, sino también como una molécula mensajera que incida en las funciones de supervivencia del hígado actuando a través de unirse a sus receptores. Además del escaso conocimiento sobre el mecanismo de señalización del glutamato en el órgano hepático, poco se sabe de su regulación por el reloj circadiano y por el estado alimenticio. Cabe resaltar que en patologías como el síndrome metabólico, se ha puesto en evidencia la relación estrecha que existe entre la disfunción de los relojes biológicos y el desarrollo de estos padecimientos (23), sin que aún se haya dilucidado cuál es el origen de estas alteraciones. Asimismo, la asincronía en la ritmicidad biológica parece estar implicada en diversas patologías como el síndrome metabólico, la carcinogénesis y la progresión de cáncer (23, 24). En este sentido, se ha observado que la re-sincronización producida por la restricción en el horario de alimentación disminuye la progresión de tumores (25), lo que muy probablemente esté relacionado con la tasa de supervivencia de las células tumorales. Por lo que, con estos antecedentes y el posible papel del glutamato en la supervivencia del hígado, planteamos la hipótesis que algunos componentes del sistema glutamatérgico hepático como receptores y/o enzimas del metabolismo del glutamato presentan un perfil de ritmicidad circadiana, en términos de expresión génica, presencia y/o actividad, que pueden ser sincronizadas por el acceso restringido al alimento dentro del conjunto de adaptaciones metabólicas y fisiológicas que ocurren en el hígado durante la expresión del oscilador sincronizado por alimento. _x000D_ Por lo que consideramos que los resultados del presente proyecto contribuirán a abrir un campo de estudio novedoso en donde proponemos caracterizar el sistema glutamatérgico en el hígado, que incluye el patrón de expresión de los receptores del glutamato, su distribución a lo largo del acino hepático, y las vías de señalización que transducen dichos receptores, lo que proporcionará información del glutamato como mensajero, que consideramos servirá de base para emprender futuras investigaciones implicadas en estados fisiológicos y patológicos del hígado._x000D_ Así también, se pretende contribuir a la formación de recursos humanos, incorporando estudiantes de licenciatura y posgrado para el desarrollo de tesis como parte del proyecto de investigación, difundir y divulgar los resultados generados en el proyecto de investigación en reuniones científicas nacionales e internacionales, publicar al menos un artículo original en revista indizada, derivados de los resultados del proyecto de investigación y establecer redes de colaboración con investigadores del mismo instituto para fortalecer las líneas de investigación del laboratorio y de la investigadora responsable, con la formación de un grupo de investigación y redes de colaboración._x000D_