La obesidad y sus complicaciones, en particular la diabetes tipo 2 constituyen enfermedades de alto impacto en nuestro país. Dilucidar los mecanismos que conllevan al desarrollo de estas enfermedades es esencial para encontrar terapias mas efectivas para combatirlas._x000D_ Recientemente en nuestro laboratorio, se encontró que los niveles circulantes de prolactina (PRL) se alteran en pacientes diabéticos, y que estas alteraciones dependen de si los pacientes presentan o no retinopatía avanzada. Además, resultados preliminares derivados del presente proyecto muestran que los niveles de prolactina sérica y su expresión hipofisiaria se encuentran disminuídos en roedores obesos con resistencia a la insulina e hiperglucemia, un modelo aceptado y muy utilizado de diabetes tipo 2. Por tanto, es posible proponer que alteraciones en los niveles de PRL podrían jugar un papel en la patofisiología de la diabetes y sus complicaciones. Para abundar en la relación entre la PRL, la obesidad y la diabetes, es de interés en primer lugar estudiar cuales serían los factores sistémicos responsables de estimular e inhibir la secreción hipofisiaria de PRL en la obesidad/diabetes. Proponemos como candidatos al TNFα y al TGFβ, citocinas implicadas en la progresión y fisiopatología de la diabetes que además se sabe regulan la secreción de prolactina in vitro en células hipofisiarias. Nuestros resultados preliminares muestran que el TGFβ es capaz de inhibir la secreción y expresión de PRL en células hipofisiarias en cultivo y que además, la expresión de esta citocina se encuentra incrementada en la hipófisis de ratas obesas, lo que correlaciona con una menor expresión de PRL. Además, en concordancia con estos resultados, la expresión de TNFα, un conocido estimulador de la expresión de PRL en células hipofisiarias, se encuentra disminuída en la hipófisis de ratas obesas. En conjunto estos resultados apoyan nuestra hipótesis de que los niveles de prolactina se encuentran alterados en condiciones de obesidad y diabetes y que dichas alteraciones podrían jugar un papel relevante en la fisiopatología de dichas enfermedades. Proponemos analizar las vías de señal que utilizan ambas citocinas para inhibir y estimular la expresión hipofisiaria de PRL así como bloquear sus efectos durante la obesidad con el fin de demostrar que efectivamente este es el mecanismo mediante el cual la PRL se altera durante estos padecimientos. El desarrollo exitoso de este proyecto nos permitirá acercarnos a nuestro objetivo final que es dilucidar cual es el papel de la PRL en la obesidad y la diabetes. _x000D_

La obesidad es una condición que ha alcanzado proporciones epidémicas y es de particular importancia en México, ya que nuestro país ocupa el primer lugar mundial en obesidad infantil y el segundo lugar en obesidad en adultos. Los riesgos de salud asociados a la obesidad, consisten en que se incrementa de manera muy importante la probabilidad de padecer enfermedades tales como diabetes tipo 2, enfermedades cardiacas, hígado graso e incluso cáncer. De tal manera que los niños obesos de hoy, serán en su mayoría adultos jóvenes enfermos. Una de las enfermedades secundarias a la obesidad que afecta a un gran número de mexicanos (10%) es la diabetes tipo 2, enfermedad que deriva en complicaciones tales como la retinopatía diabética, la nefropatía, la neuropatía y la que causa el mayor número de muertes en sujetos diabéticos, el infarto al miocardio. Todas ellas tienen un alto costo económico-social y lo que es mas importante, reducen drásticamente la calidad de vida del paciente. Es claro que entender cuales son las alteraciones que derivan en el desarrollo de estas enfermedades es esencial para desarrollar terapias efectivas para su tratamiento. En nuestro grupo de trabajo se ha demostrado que los niveles séricos de la hormona prolactina se ven alterados en pacientes con diabetes y que dichas alteraciones dependen del grado de avance de la retinopatía diabética. Asimismo, resultados preliminares del proyecto que proponemos, muestran que en un modelo de obesidad/diabetes en ratas, tanto los niveles de prolactina sérica como su expresión hipofisiaria se encuentran disminuídos en animales obesos, hiperglicémicos y resistentes a la insulina comparados con animales controles. Proponemos evaluar a dos factores que se han asociado con la fisiopatología de la obesidad y la diabetes, el TNFa y el TGFb. Nuestros resultados preliminares muestran que estos factores se encuentran alterados en la hipófisis de ratas obesas y que esas alteraciones correlacionan con la expresión de prolactina. Además en experimentos in vitro, hemos observado que ambas citocinas tienen efectos opuestos sobre la expresión de prolactina y que existe un antagonismo funcional entre ellas. Estamos convencidos de que dilucidar y caracterizar que factores son los responsables de causar las alteraciones en los niveles séricos de prolactina en condiciones patológicas, sentarán las bases para alcanzar nuestro objetivo final que es entender cual es la contribución de la hormona prolactina en la patología de la obesidad y la diabetes y si dicha hormona puede convertirse eventualmente en un blanco terapéutico para estas enfermedades y sus complicaciones. _x000D_ Además, este proyecto es parte importante de las tesis de doctorado de dos alumnas.